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上篇 实用BFS技术1

第一章 BFS技术简介1

1.1．BFS技术的共同点介绍1

1.1.1．欧盟GMP对BFS技术的定义1

1.1.2．普通型BFS装备的主要组成部分1

1.1.3．BFS技术具备的性能1

1.2．BFS装备的不同结构形式2

1.2.1．模具往复式2

1.2.2．模具旋转式的BFS2

1.3．包材与包装形式3

1.4．其他3

1.5．中国制造的BFS装备现状3

1.6．BFS技术的无菌保证原理4

1.6.1．大容量产品的无菌灌装过程4

1.6.2．小容量产品的无菌灌装过程5

1.6.3．模具旋转式的无菌灌装过程6

第二章 BFS技术的优势与应用简介7

2.1．BFS技术的优势7

2.1.1．BFS ioa（国际吹灌封操作者协会）的表述7

2.1.2．PDA相关调研7

2.1.3．BFS技术应用优势的深入解读8

2.2．BFS技术应用的关注点9

2.2.1．良好的BFS装备9

2.2.2．准确的选型9

2.2.3．良好的工艺设计9

2.2.4．可靠的验证10

2.2.5．良好的运行维修管理10

第三章 BFS装备的设计11

3.1．BFS装备应满足产品工艺与药品包装的需求11

3.1.1．产品工艺的要求11

3.1.2．包装容器的要求12

3.1.2.1．包装材料选择需要考虑的内容12

3.1.2.2．容器开发设计遵循的内容12

3.1.2.2.1．一般要求12

3.1.2.2.2．常见的包装形式参考13

3.1.3．结合产品选包材14

3.1.3.1．一般特性要求14

3.1.3.2．阻隔性能要求14

3.1.3.3．灭菌特性要求14

3.1.3.4．加工特性要求14

3.1.3.5．组合盖部分15

3.1.3.6．输液包装容器出厂检测举例15

3.1.4．国内外法规现状与执行状况15

3.1.4.1．相关信息分享15

3.1.4.2．BFS技术涉及的相关法规与探讨16

3.2．BFS装备的设计20

3.2.1．产品因素20

3.2.2．风淋系统20

3.2.3．灌装系统21

3.2.4．产品路径21

3.2.5．挤出机部分22

3.2.6．模具部分22

3.2.7．装备的监控23

3.2.8．容器切边与传输23

3.2.9．综合考虑24

第四章 BFS灌装车间工艺设计简介25

4.1．相关生产设备设施的考虑25

4.1.1．配液系统25

4.1.2．产品过滤25

4.1.3．加盖（焊盖、旋盖）25

4.1.4．灭菌（热处理）25

4.1.5．灯检26

4.1.6．检漏26

4.1.7．贴签26

4.2．辅助系统的考虑26

4.2.1．环境设施设计26

4.2.1.1．无菌加工区域26

4.2.1.2．BFS技术涉及的两个环境概念26

4.2.1.3．关于BFS设备上方设置“保护区”的探讨27

4.2.2．着装与入退27

4.2.3．辅助区域28

4.2.4．塑料颗粒的储存、输送、使用28

4.2.5．公用工程28

第五章 确认与验证29

5.1．BFS灌装工艺验证的关注内容29

5.2．BFS装备的几个关键验证项目30

5.2.1．挤出机30

5.2.2．灌装系统确认的部分项目30

5.2.3．介质灌装30

5.2.3.1．与传统培养基灌装相同部分30

5.2.3.2．特别说明部分30

5.2.4．清洗验证31

第六章 生产运行32

6.1．生产操作32

6.1.1．组合盖部分32

6.1.1.1．组合盖生产前的准备32

6.1.1.2．确认领入批号、数量，按规程实施供给32

6.1.1.3．生产结束后总计，注明异常情况32

6.1.2．塑料颗粒部分32

6.1.2.1．生产前的塑料颗粒准备32

6.1.2.2．确认领入批号、数量，按规程进行供给32

6.1.2.3．生产结束后总计，注明异常情况32

6.1.3．产品灌装部分33

6.1.3.1．生产前准备33

6.1.3.2．灌装前的操作与确认33

6.1.3.3．灌装过程中的确认33

6.1.4．生产运行过程中的干预33

6.1.4.1．根据BFS ioa的意见，BFS技术有3个干预内容33

6.1.4.2．干预可能发生的情况34

6.1.4.3．举例描述34

6.2．装备的维修保养35

6.3．培训35

第七章 风险评估36

7.1．造成BFS工艺产品污染的可能因素36

7.2．风险对策37

第八章 相关要点38

8.1．BFS装备制造的技术要点参考38

8.2．用户对BFS装备的验收要点参考39

8.3．BFS灌装车间设计的技术要点参考40

8.4．BFS灌装工艺现场检查的技术要点参考41

下篇 实用无菌制造工艺44

第一章 BFS技术在中国的制造与应用状况简介44

1.1．应用历程的几个阶段44

1.2．中国的BFS制造技术45

1.3．提升中国BFS技术的制造与应用水平45

1.3.1．对BFS技术及其应用的科学的、系统的认识46

1.3.2．提升BFS装备本身的基本功能46

1.3.3．提升BFS技术应用水平的方法探讨47

1.3.3.1．共同推进BFS技术47

1.3.3.2．从BFS工艺线的稳定入手48

1.3.3.3．迈向车间整体自动化48

第二章 无菌产品工艺与法规49

2.1．无菌制剂的注册49

2.1.1．产品注册49

2.1.2．目前国内BFS技术灌装的产品49

2.1.3．应用BFS技术的三个关键法规介绍49

2.1.3.1．国家对注射剂的规定49

2.1.3.2．水溶液产品灭菌选择决策树50

2.1.3.3．包材的相容性“决策树”52

2.1.4．药企在注册中曾经的困惑52

2.1.4.1．法规理解不足52

2.1.4.2．客观因素52

2.1.5．注册课题解决的可能性探讨52

2.1.5.1．法规层面52

2.1.5.2．制药企业与药机企业可采取的措施52

2.2．无菌工艺的制造要求53

2.2.1．无菌制剂的种类53

2.2.2．应用BFS技术的几种产品工艺流程53

第三章 车间工艺设计59

3.1．目前国内BFS制药车间的设计状况59

3.2．满足基本的运行条件62

3.3．BFS灌装线设计的特殊考虑62

3.4．公用工程参数计算65

3.5．BFS装备与配液系统的衔接68

3.6．生产与出勤安排68

3.7．BFS灌装工艺的布局70

3.7.1．BFS灌装工艺布局与基本要求70

3.7.2．黑白分区布局注意点70

3.7.3．生产设备空间（立体黑白分区）布局70

3.7.4．公用工程空间布局71

3.8．过滤器71

3.9．国外BFS制药车间设计简介72

3.9.1．理念与目标72

3.9.2．设计涵盖的基本内容73

3.9.3．国外BFS灌装线的特点74

3.9.4．概念设计内容举例74

第四章 BFS灌装系统79

4.1．BFS装备的用户要求（URS）79

4.1.1．BFS装备的URS作用79

4.1.2．BFS技术URS编写的基本要点参考79

4.1.2.1．BFS的验收标准80

4.1.2.2．其他重要信息81

4.1.2.3．BFS综合信息调研一览表82

4.1.2.4．当前中国药企在BFS装备URS制定方面的缺陷85

4.1.2.4.1．URS制定的缺陷85

4.1.2.4.2．不合格URS的风险85

4.1.2.4.3．影响BFS线稳定、高效运行的因素85

4.1.2.5．BFS装备订购的最终评价86

4.2．包材的选择89

4.2.1．塑料颗粒的初选89

4.2.2．塑料颗粒与包装容器的要求89

4.2.2.1．塑料颗粒的要求89

4.2.2.2．容器要求90

4.2.3．相容性决策树90

4.2.4．BFS技术常用塑料颗粒的品牌与性能对照93

4.2.5．组合盖的样式与性能要求94

4.2.6．包材的注册申请95

4.2.6.1．咨询95

4.2.6.2．目前申报的具体要求95

4.3．FAT与SAT97

4.3.1．FAT，即在供应商工厂内试运行、验收97

4.3.1.1．验收97

4.3.1.2．培训97

4.3.2．SAT98

4.3.2.1．拆箱验收98

4.3.2.2．安装调试98

4.3.2.3．注意系统联动运行98

4.3.2.4．培训的深化98

4.4．确认与验证98

4.4.1．法规解读与实施关注点98

4.4.1.1．制药工艺的确认与验证规定98

4.4.1.2．法规的解读99

4.4.1.3．BFS技术工艺验证的关注点99

4.4.1.3.1．目标明确99

4.4.1.3.2．验证实施的总体要求100

4.4.2．BFS工艺验证技巧100

4.4.2.1．向用户要求（URS）要依据100

4.4.2.2．根据工艺与技术的特点，确定验证方案101

4.4.2.2.1．不同类型无菌工艺对照101

4.4.2.2.2．不同灌装技术的输液工艺对照102

4.4.2.2.3．不同产品工艺、制造技术的设计与验证关注点102

4.4.2.3．按系统拆分后进行确认104

4.4.2.3.1．按功能拆分后再确认104

4.4.2.3.2．按专业性进行拆分后确认105

4.4.2.4．整个装备的确认与验证107

4.4.2.5．BFS工艺线部分验证项目107

4.4.2.6．成本与质量统一考虑108

4.4.2.7．OQ、PQ及整条工艺线的同步进行109

4.4.2.8．数据的再利用109

4.4.2.9．批记录的准备109

4.4.3．具体验证内容与案例109

4.4.3.1．IQ确认的主要内容109

4.4.3.2．OQ确认的主要内容110

4.4.3.3．PQ的实施110

4.4.3.3.1．要点110

4.4.3.3.2．主要考察项目110

4.4.3.3.3．相关标准设定与确认111

4.4.3.3.4．主要仪器111

4.4.3.3.5．BFS工艺线PQ的现场记录与分析112

4.4.3.4．培养基灌装实施要点参考113

4.4.3.4.1．灌装前准备114

4.4.3.4.2．灌装过程中114

4.4.3.4.3．灌装后114

4.4.3.5．BFS灌装线清洗验证115

4.4.3.5.1．清洗验证的目的115

4.4.3.5.2．清洗验证的工作内容115

4.4.3.5.3．清洗方法确认115

4.4.3.5.4．验证实施标准115

4.4.3.5.5．取样范围与时限的考虑116

4.4.3.5.6．取样与检测117

4.4.3.5.7．相关文件117

4.4.4．国内外BFS灌装线验证情况简介117

4.4.4.1．内资企业验证情况117

4.4.4.2．外资药企的验证与生产运行情况118

4.4.4.3．应用好BFS技术的关键因素探讨118

4.5．BFS灌装工序操作流程119

第五章 BFS工艺线上的相关生产的设备120

5.1．配制系统120

5.1.1．配液系统的URS120

5.1.2．配液系统的设计121

5.1.2.1．固定配制系统123

5.1.2.2．移动送液罐系统123

5.1.2.3．移动投料罐系统（图略）125

5.1.2.4．混悬液配制系统125

5.1.3．配液系统的验证125

5.1.3.1．配液系统的OQ126

5.1.3.2．配液系统的PQ127

5.1.4．配制工序生产操作流程128

5.2．灭菌系统128

5.2.1．灭菌柜的选型（URS）128

5.2.1.1．无菌制造工艺常用灭菌（杀菌）技术比较128

5.2.1.2．混合蒸汽灭菌柜与水浴灭菌性能比较128

5.2.2．灭菌工艺验证132

5.2.2.1．灭菌工艺验证简要描述132

5.2.2.2．BFS灌装品灭菌验证的注意点132

5.2.2.3．灭菌工艺验证项目与案例133

5.2.2.3.1．灭菌柜的OQ项目（混合蒸汽灭菌）133

5.2.2.3.2．产品灭菌PQ项目133

5.2.2.4．灭菌验证的案例133

5.2.3．产品灭菌工艺流程134

5.3．灯检135

5.3.1．灯检方式135

5.3.2．人工灯检的要点135

5.3.3．关于不合格品136

5.3.4．灯检工序的工艺验证138

5.4．检漏138

5.4.1．几种在线的检漏方式138

5.4.2．BFS技术灌装品最常用的两种在线检测方式140

5.4.3．检漏装备选型与应用的关注点140

5.4.4．检漏机验证实施要点141

5.4.4.1．真空检漏装备验证实施要点141

5.4.4.2．高压发电检漏装备验证实施要点141

5.5．产品包装工序142

第六章 无菌制剂的生产运行维护管理144

6.1．工艺制造的运行管理144

6.1.1．现场的质量控制简介144

6.1.1.1．影响产品质量的因素144

6.1.1.2．企业内部标准设定144

6.1.1.3．制定相应记录144

6.1.1.4．制定相应标识144

6.1.2．生产运行管理145

6.1.2.1．计划的制定145

6.1.2.2．无菌工艺线的可靠运行146

6.1.2.2.1．运行不稳定的后果146

6.1.2.2.2．保证生产稳定运行的条件146

6.1.2.2.3．运行状态的监控146

6.1.2.2.4．不同工艺环节的控制点归纳146

6.1.2.3．造成BFS灌装工艺产品污染可能因素的汇总150

6.1.2.4．车间环境控制151

6.1.2.5．无菌制剂车间防止差错的措施152

6.2．药企装备的运行维护管理152

6.2.1．运行维护的分工探讨152

6.2.1.1．分工依据探讨152

6.2.1.2．岗位责任制153

6.2.1.3．职责的表达方式153

6.2.2．运行维护的内容与相应标准153

6.2.2.1．运行维护的基本内容153

6.2.2.2．维修标准确立153

6.2.2.3．SOP154

6.2.2.4．记录154

6.2.2.5．相应的状态标示154

6.2.3．提升维修效果的措施154

6.2.3.1．措施的内容154

6.2.3.2．实施的案例155

6.2.4．相关工作的综合考虑与安排160

6.3．生产效率的提升161

6.3.1．设备运行稳定161

6.3.2．生产运行稳定161

6.3.3．不断改善161

6.3.4．有效的培训161

第七章 BFS技术应用之用户须知——BFS工艺线稳定、可靠、经济运行的概要162

7.1．国内BFS灌装线的运行状态162

7.2．影响稳定与高效运行的因素162

7.2.1．观念问题162

7.2.2．管理原因162

7.2.3．BFS装备及其灌装线的选型162

7.2.4．车间设计因素163

7.2.5．影响验证效果的因素163

7.2.6．生产的运行维修管理164

7.3．专业服务的要求与作用（服务标准）164

7.3.1．专业服务机构需满足的要求164

7.3.2．选型服务的标准164

7.3.3．车间（或厂房）设计咨询的标准165

7.3.4．注册服务的标准165

7.3.5．验证服务的标准166

7.3.6．生产运行与维修管理服务的标准166

附录部分167

附录1 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》相关内容摘要167

附录2 《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》，国食药监注[2008]7号，摘要内容171

附录3 提高输液产品质量 防止蚂蚁发丝侵入174

附录4 注射剂内包装容器检漏方法探讨181

附录5 产品灭菌柜热穿透试验操作规程（参考样本）190

附录6 BFS1车间生产设备年度预防性维修计划（样表）192

附录7 PE1号塑料颗粒水灌装实验的相关数据统计194

附录8 BFS1车间物料及中间产品流程与交接示意图196

附录9 称量—配制工序的工作流程198

附录10 称量—灭菌岗位的生产运行与出勤安排（图20）200

附录11 BFS车间月度生产计划（样表）202

附录12 BFS技术无菌工艺线质量控制点示意204

附录13 术语205

参考文献206