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第一部分　基本的结构原则3

第1章　建筑构件3

蛋白质是多肽链4

遗传密码规定了20种氨基酸的侧链4

半胱氨酸可形成二硫键5

肽单元是蛋白质结构的建筑构件5

甘氨酸可以适应许多不同的构象5

某些侧链构象是能量有利的9

许多蛋白质含固有的金属原子9

结论11

第2章　蛋白质结构的模体12

蛋白质的内部是疏水的12

α螺旋是一种重要的二级结构元件13

α螺旋有一个偶极矩14

一些氨基酸倾向于α螺旋14

β片层通常含有平行或反平行的β折叠链15

环区位于蛋白质分子的表面17

蛋白质的立体结构图突出二级结构19

拓扑图对蛋白质结构的分类有用19

二级结构元件被连接，形成简单的模体20

发夹β模体经常出现在蛋白质结构中23

希腊钥匙模体被发现于反平行β片层中23

β-α-β模体含有两股平行β折叠链24

蛋白质分子被组织在一定的层次结构中25

大的多肽链被折叠到几个结构域中25

结构域由结构模体构成25

一些简单的模体组合形成复杂的模体26

蛋白质结构可以分为三种主要的类型26

结论27

第3章　α结构域的结构29

卷曲之卷曲的α螺旋含有重复的七氨基酸序列模式29

四螺旋捆是α类型蛋白质中常见的域结构30

α螺旋结构域有时大而复杂32

珠蛋白折叠模式出现在肌红蛋白和血红蛋白中33

几何因素决定α螺旋的排列33

一段α螺旋的脊与邻近螺旋的沟相配33

珠蛋白折叠模式在进化过程中被保留下来34

疏水的内部被保留34

螺旋的运动适应内部侧链的突变35

镰状细胞血红蛋白产生对疟疾的抗性35

结论37

第4章　α／β结构域的结构38

平行的β折叠链被安排在桶或片层中38

α／β桶存在于许多不同类型的酶中39

分支的疏水侧链在α／β桶的核心中占主导地位40

丙酮酸激酶含有几个结构域，其中之一是α／β桶41

通过基因融合形成双桶结构41

位于α／β桶一端的环区构成活性部位42

α／β桶为新酶活性的进化提供了例证43

富亮氨酸模体形成α／β马蹄形折叠模式44

α／β扭曲的敞开片层结构在β片层的两侧含有α螺旋45

敞开的β片层结构具有多种拓扑学45

在α／β结构中能预测活性部位的位置45

酪氨酰-tRNA合成酶有两个不同的结构域（α／β＋α）46

羧肽酶是一种带混合β片层的α／β蛋白质49

阿拉伯糖结合蛋白有两个相似的α／β结构域50

结论51

第5章　β结构52

上下走向的桶具有已知的简单拓扑学52

视黄醇结合蛋白在一个上下走向的桶内结合视黄醇52

氨基酸的序列反映了β结构53

视黄醇结合蛋白属于一个蛋白质结构的超家族54

神经氨酸酶折叠为上下走向的β片层54

折叠模体在神经氨酸酶中形成一个螺旋桨样的结构55

活性部位在螺旋桨一侧的中间56

希腊钥匙模体往往存在于反平行β结构中57

γ晶体蛋白分子有两个结构域57

这个域结构具有简单的拓扑学58

两个希腊钥匙模体构成这个结构域58

两个结构域具有相同的拓扑学58

两个结构域具有相似的结构59

γ晶体蛋白中的希腊钥匙模体在进化上有关联59

希腊钥匙模体可形成胶冻卷样的桶60

胶冻卷模体围裹在一个桶的周围60

胶冻卷样桶往往可分为两个片层61

有功能的血凝素亚基含有两条多肽链61

亚基的结构分为茎部和顶部61

受体的结合部位由胶冻卷结构域构成62

血凝素起膜融合原的作用63

血凝素的结构因pH的改变而受到影响64

平行β螺旋结构域有一种新的折叠模式65

结论68

第6章　折叠和柔性69

球状蛋白质仅处于稳定状态的边缘69

动力学因素对折叠过程是重要的70

熔球态是折叠过程的中间态71

疏水侧链的包埋是一个关键的事件71

单一的和多重的折叠途径都已被观察到72

在折叠过程中酶帮助形成合适的二硫键73

脯氨酸残基的异构化可能是蛋白质折叠时限制速率的步骤75

蛋白质可在伴侣蛋白内进行折叠和去折叠77

GroEL是一个带有中心通道的圆柱结构，新合成的多肽链结合于通道中77

GroES关闭GroEL圆柱体的一端79

GroEL-GroES复合物在一个依赖ATP的循环中结合和释放新合成的肽链80

折叠的状态仍具有可变的结构81

在一种蛋白激酶中，构象的改变对调节细胞周期是重要的81

钙调蛋白与肽的结合可诱导内部结构域的一个大的运动85

抑丝酶通过一个装载弹簧的安全捕获机制抑制丝氨酸蛋白酶86

效应分子使别构蛋白质在R状态和T状态之间转换88

由X射线衍射研究所得的结构，可解释磷酸果糖激酶的别构特性88

结论92

第7章　DNA的结构93

DNA双螺旋在A-DNA和B-DNA中是不同的93

DNA螺旋有大沟和小沟93

Z-DNA形成锯齿状图形94

B-DNA在体内是优先构象94

B-DNA中专一的碱基序列可被识别95

结论97

第二部分　结构、功能和工程101

第8章　原核生物通过螺旋-转角-螺旋模体的DNA识别101

基因调控的分子机制101

阻遏蛋白和Cro蛋白操纵原核生物的基因开关区101

完整λ噬菌体Cro蛋白的X射线衍射结构已被阐明102

λ阻遏蛋白的DNA结合结构域的X射线衍射结构已被阐明103

λ噬菌体Cro蛋白和阻遏蛋白均有一个专一的DNA结合模体105

由模型构建预测Cro-DNA相互作用105

基因研究与这一结构模型相合105

DNA与噬菌体434Cro及阻遏蛋白之复合物的X射线衍射结构揭示出蛋白质-DNA相互作用的一些新特征106

噬菌体434Cr0的结构颇类似于434阻遏蛋白DNA结合结构域的结构108

蛋白质使复合物中的B-DNA发生细微畸变108

通过序列专一的蛋白质-DNA相互作用识别操纵基因区109

蛋白质-DNA主链骨架的相互作用决定DNA构象110

DNA构象变化对阻遏蛋白和Cro有差别地结合于不同的操纵基因位点是重要的111

噬菌体阻遏蛋白和Cro的实质111

DNA结合是由别构控制所调节111

trp阻遏蛋白形成一个螺旋-转角-螺旋模体112

构象变化开启功能开关112

Lac阻遏蛋白能结合大沟和小沟，引起DNA的急剧弯曲113

CAP介导的DNA弯曲能够激活转录114

结论116

第9章　真核生物转录因子对DNA的识别118

转录由蛋白质-蛋白质相互作用来激活119

TATA盒结合蛋白是普遍存在的119

TBP-TATA盒复合物的三维空间结构已知晓120

TBP中的β片层构成DNA结合位点121

TBP结合于DNA螺旋的小沟中，并引起DNA很大的结构变化121

TBP与TATA盒之间的作用区主要是疏水性的121

由TBP引起DNA畸变的功能意义123

TFⅡA和TFⅡB结合于TBP和DNA123

同源域蛋白质参与了很多真核生物体的发育123

同源域蛋白质的单体通过一个螺旋-转角-螺旋模体与DNA结合124

同源域转录因子在体内的专一性取决于跟其他蛋白质的相互作用125

两个串联定向的螺旋-转角-螺旋模体使POU区结合DNA126

同源域在体内的功能尚有很多值得研究之处127

了解致肿瘤突变128

单体p53多肽链可分为三个结构域128

寡聚结构域形成四聚体129

p53的DNA结合结构域是一个反平行β桶129

p53的两个环区和一个α螺旋结合DNA131

致肿瘤突变主要发生在参与DNA结合的三个区域131

结论133

第10章　专一转录因子属于几个家族134

几类不同的含锌模体已被观察134

经典锌指沿DNA大沟串联地结合于DNA135

经典锌指模体的指区与DNA相互作用136

糖皮质激素受体中的两个含锌模体构成一个DNA结合结构域137

糖皮质激素受体的二聚体结合于DNA139

第一个锌模体中的α螺旋提供了专一的蛋白质-DNA相互作用140

识别螺旋中的三个残基提供了与DNA序列的专一相互作用141

顺式视黄酸受体形成异二聚体，能识别带有可变间隔区的串联重复区141

酵母转录因子GAL4在其DNA结合结构域中含有双核锌簇142

GAL4的锌簇区结合于增强子元件的两端142

接头区也对DNA结合起作用143

转录因子C6锌簇家族内的DNA结合专一性是由接头区实现的144

含锌转录因子家族以几种不同的方式结合于DNA145

亮氨酸拉链为一些真核转录因子提供了二聚化的相互作用146

GCN4碱性区亮氨酸拉链作为两个连续α螺旋的二聚体与DNA结合147

GCN4通过专一的和非专一的接触与DNA结合148

HLH模体参与同二聚体和异二聚体的缔合149

b/HLH模体的α螺旋碱性区结合于DNA的大沟之中150

转录因子b/HLH/zip家族具有HLH和亮氨酸拉链这两种二聚化模体152

Max和MyoD通过不同专一性的蛋白质-DNA相互作用来识别DNA HLH的共有序列153

结论153

第11章　酶催化的一个例子：丝氨酸蛋白酶155

蛋白酶有四个功能类型的家族155

酶的催化特性反映在Km和Kcat这两个数值中155

酶降低化学反应的活化能156

丝氨酸蛋白酶通过形成四面体过渡态来断裂肽键156

丝氨酸蛋白酶的催化作用需要四个重要的结构特征157

趋同进化产生了两种具有相似催化机制的不同丝氨酸蛋白酶158

胰凝乳蛋白酶具有两个反平行β桶结构域159

每个结构域的两个环区构成活性部位159

胰凝乳蛋白酶分子是通过基因复制进化而来的吗？161

优先断裂的特性取决于底物专一性口袋中的不同侧链161

底物专一性口袋的工程化突变可改变催化速率161

胰蛋白酶的Asp189-Lys突变体给底物专一性造成想象不到的改变163

丝氨酸蛋白酶——枯草杆菌蛋白酶的结构属于α／β类型163

枯草杆菌蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的活性部位是相似的163

枯草杆菌蛋白酶的结构异常有其功能意义164

利用蛋白质工程方法剖析枯草杆菌蛋白酶过渡态的稳定性165

催化可发生在无催化三元组合的情况下165

在底物协助的催化中，底物分子提供催化基团165

结论166

第12章　膜蛋白167

膜蛋白很难结晶167

新的结晶方法正在被开发168

膜蛋白的二维晶体可用电子显微镜进行研究169

细菌视紫红质含有七段穿膜α螺旋169

细菌视紫红质是一种光驱动的质子泵170

孔蛋白利用β折叠链形成穿膜通道172

孔蛋白通道由上下走向的β桶构成172

每个孔蛋白分子有三个通道173

离子通道将离子选择性与高水平的离子传导相结合173

K+通道是一个四聚体分子，它在四个亚基之间的界面中有一个离子孔174

离子孔具有一个窄的离子选择性滤器174

细菌光合反应中心由四条不同的多肽链和许多色素构成175

L亚基、M亚基和H亚基具有穿膜α螺旋176

光合色素结合到L亚基和M亚基上177

反应中心因电子穿越膜而将光能转化为电能178

天线色素蛋白装配成多聚的集光颗粒179

叶绿素分子在集光复合物LH2中形成圆环179

反应中心被集光复合物LH1的16个天线蛋白构成的环所包围181

由氨基酸的序列能预测穿膜α螺旋182

疏水性标尺可衡量不同氨基酸侧链的疏水性程度182

水性作图可鉴定穿膜螺旋183

反应中心的水性作图与晶体结构数据相一致183

膜脂质和蛋白质的穿膜α螺旋没有专一相互作用184

结论184

第13章　信号转导186

G蛋白是分子放大器186

Ras蛋白和Gα催化结构域具有类似的三维结构188

Gα通过三个开关区的构象改变而被激活190

GTP酶通过一个水分子的亲核攻击来水解GTP192

Gβ亚基有一个七叶片螺旋桨样的折叠模式，由七个WD重复片段构成193

Gα的GTP酶结构域在异三聚体的Gαβγ复合物中与Gβ结合195

光导蛋白调节视杆细胞的光适应性196

光导蛋白结合到Gβγ上，可阻断与Gα的结合196

人生长激素诱导其同源受体的二聚化197

生长激素受体的二聚化是一个序列性的过程199

生长激素也结合催乳激素受体199

酪氨酸激酶受体是酶连接的重要受体201

小的蛋白质模件构成信号转导网络的衔接者202

SH2结构域结合到靶分子中含磷酸化酪氨酸的区域202

SH3结构域与靶分子中富含脯氨酸的区域相结合203

Src酪氨酸激酶除含有酪氨酸激酶区外，还含有SH2结构域和SH3结构域205

失活状态激酶的两个结构域因调节结构域的装配而处于一个紧密的构象中206

结论207

第14章　纤维状蛋白质209

胶原是一种由三股平行、十分伸展的左手螺旋所构成的超螺旋209

卷曲之卷曲常用于形成纤维状蛋白质和球状蛋白质的多聚体211

淀粉样纤维被认为是由连续的β片层螺旋所构成212

蜘蛛丝是自然界中最高性能的纤维214

肌纤维含有肌球蛋白和肌动蛋白，肌肉收缩时两者彼此相对滑动215

肌球蛋白头部构成肌动蛋白与肌球蛋白丝之间的联桥215

对蛙肌的时间分辨X射线衍射研究证明了联桥的移动216

肌动蛋白和肌球蛋白的结构已被测定216

肌球蛋白的结构支持摆动联桥假设218

肌肉收缩中ATP的功能类似于G蛋白活化中GTP的功能219

结论220

第15章　免疫系统对外来分子的识别221

抗体多肽链分为若干结构域222

抗体的多样性产生于几种不同的机制223

所有的免疫球蛋白具有类似的三维结构224

免疫球蛋白折叠模式被最清楚地描述为两个彼此紧密排列的反平行β片层225

超变区簇聚在可变结构域一端的环区中226

抗原结合部位是通过重链和轻链两者的超变区紧密缔合而形成的226

抗原结合部位在沟漕中结合半抗原，在大而平坦的表面结合蛋白质抗原227

除重链CDR3以外，CDR环仅承担有限种类的构象230

一种IgG分子有多种程度的构象灵活性231

MHC分子的结构已经为了解T细胞激活的分子机制提供了思路231

MHC分子由抗原结合结构域和免疫球蛋白样结构域组成232

抗体识别在MHC分子中不同于在免疫球蛋白中233

肽链以不同的方式被Ⅰ型和Ⅱ型MHC分子所结合234

T细胞受体具有可变和不变的免疫球蛋白结构域，还具有超变区234

MHC-肽复合物是T细胞受体的配体235

许多细胞表面受体含有免疫球蛋白样结构域236

结论237

第16章　球状病毒的结构239

球状病毒的蛋白质外壳具有二十面体对称240

二十面体具有高度的对称性240

最简单的病毒具有60个蛋白质亚基组成的外壳241

复合球状病毒在非对称单元内有不止一条多肽链242

在T=3的植物病毒中，结构的多面性提供了准等同排列243

蛋白质亚基能识别在外壳内部的RNA专一部位244

小RNA病毒的蛋白质外壳含有四条多肽链244

小RNA病毒有四种不同的结构蛋白质245

小RNA病毒外壳内的亚基排列类似于T=3的植物病毒245

许多不同的球状植物病毒和动物病毒的外壳蛋白质具有相似的胶冻卷桶形结构，表明它们的进化关系246

由鼻病毒的结构可以设计针对感冒病毒的药物248

噬菌体MS2具有不同的亚基结构248

MS2亚基的二聚体能识别RNA包装信号250

α病毒的核心蛋白质具有类似于胰凝乳蛋白酶的折叠模式250

SV40和多瘤病毒的外壳由主要外壳蛋白质的五聚体构成，它们是不等构装配的，但大体上又是等构相互作用的251

结论253

第17章　蛋白质结构的预测、工程化和设计255

同源蛋白质具有类似的结构和功能255

同源蛋白质具有保守的结构核心和可变的环区256

二级结构的知识对预测三级结构是必需的256

预测二级结构的方法可得益于同源蛋白质的多重排比257

许多不同的氨基酸序列给出类似的三维结构258

从序列预测蛋白质结构是一个尚未解决的问题258

穿引法可将一些氨基酸序列归属于一些已知的三维折叠模式259

通过工程化可使蛋白质更为稳定259

二硫桥键增加蛋白质的稳定性260

甘氨酸和脯氨酸对稳定性起相反的作用261

稳定α螺旋的偶极矩可增加稳定性261

一些使疏水核心之空穴填满的突变体，并不能使T4溶菌酶更稳定262

利用组合方法可设计蛋白质262

噬菌体展示法把蛋白质库与DNA相连接262

经噬菌体展示，蛋白酶抑制剂的亲和性和专一性可以最优化264

结构支架可以缩小，而功能不变265

随机肽库的噬菌体展示可鉴定红细胞生成素受体的激动剂266

DNA混组可加速基因的进化267

蛋白质结构可按照最基本的原理进行设计269

仅改变序列中的半数残基，一个β结构即可转换为α结构270

结论271

第18章　蛋白质结构的测定272

几种不同的技术用于研究蛋白质分子的结构272

蛋白质晶体很难生长272

X射线源可以是单色的，也可以是多色的274

X射线衍射数据或是记录在图像板上，或是用电子检测仪记录275

Bragg定律给出了衍射的规则275

相位测定是晶体学中的主要问题276

通过多波长的异常衍射实验，也可得到相位信息278

模型之构建包含了对数据的主观解释278

通过精修可以去除初始模型中的错误279

近年在技术上的进展对蛋白质晶体学产生了重大影响280

X射线衍射可用于研究纤维及晶体的结构280

生物高聚物的结构可以用纤维衍射的方法加以研究281

核磁共振（NMR）方法利用原子核的磁学特性282

用序列归属方法解释蛋白质的二维NMR谱283

距离约束被用于推算蛋白质分子的可能结构285

生化研究和分子结构给出互补的功能信息286

结论286

万维网上的蛋白质结构信息289

参考文献291

索引313