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第1部分：计算系统验证3

1 分析仪器确认、计算系统验证、分析方法验证3

1.1 术语3

1.1.1 何谓计算系统？3

1.1.2 设备校准和调节4

1.1.3 分析仪器确认（AIQ）5

1.1.4 计算系统验证（CSV）6

1.1.5 分析仪器确认和计算系统验证的一致性8

1.1.6 计算系统验证IQ和OQ的不同宗旨8

1.1.7 分析方法验证（AMV）9

1.1.8 AIQ、CSV和AMV之间的关系9

1.2 在已确认的仪器上使用已验证的方法11

1.3 分析仪器确认和方法验证的区分11

1.3.1 AIQ和AMV都分别做什么？12

1.3.2 AIQ对方法传递（交流）的影响13

2 计算系统验证的法规要求13

2.1 监管机构13

2.2 计算系统验证的责任14

2.3 影响计算系统的规范和指南15

2.3.1 FDA优良生产规范（GMP） 21CFR第211部分15

2.3.2 医疗设备系质量系统法规：21 CFR第820部分18

2.3.3 ICH Q7A：活性药物组分的GMP19

2.3.4 电子记录和电子签名：21CFR第11部分20

2.3.5 FDA撤消21 CFR第11部分规范文件草案22

2.3.6 当前FDA有关21CFR第11部分的活动23

2.3.7 欧盟有关生产的GMP规程，附录1124

2.3.8 软件验证基本原则的FDA指南25

2.3.9 医疗研究计算系统的FDA规范25

2.3.10 计算系统的PIC／S规范26

2.3.11 规范要求概述26

2.4 有关计算系统的警告信和483个观查27

2.4.1 盖恩斯化学公司27

2.4.2 对格伦伍德公司的警告信28

2.4.3 对Genesia Scicor公司的警告信28

2.4.4 关键的学习要点29

3 计算系统验证30

3.1 为何繁琐地验证你的计算系统？30

3.2 何谓计算系统验证（CSV）31

3.2.1 计算系统验证的原则32

3.2.2 计算系统验证的臆断和误区35

3.2.3 计算系统验证的问题37

3.3 验证生命周期的方法38

3.3.1 V模型的设计、建立和测试阶段40

3.3.2 解释SDLC对计算系统的可交付性42

3.3.3 V模型的局限性44

3.3.4 计算系统验证程序的流程图45

3.3.5 软件启用和发展生命周期45

3.3.6 文件控制47

3.4 计算系统验证的角色和责任47

3.5 遵守公司的计算系统验证政策48

4 编写用户需求指标（URS）49

4.1 规范希望做什么？49

4.1.1 FDA、 GMP和GLP规范要求49

4.1.2 欧盟GMP50

4.1.3 FDA第11部分验证指南草案50

4.1.4 PCI／S，在“GXP”环境中使用的计算系统的良好规范，9.2部分51

4.1.5 软件验证的基本原则51

4.1.6 法规概述51

4.2 撰写用户商业指标URS的商业理论基础51

4.3 计算系统URS的内容53

4.3.1 何时撰写URS53

4.3.2 将URS与特定的软件版本相关联53

4.3.3 URS的内容53

4.3.4 撰写需求的基本原则55

4.3.5 需要考虑的URS事项56

4.3.6 使得需求可追溯57

4.3.7 审核URS58

4.4 撰写可测试的需求58

4.4.1 为何会不可测试58

4.4.2 编写已建成格式规范的可测试的需求59

4.4.3 用户需求的关键标准61

4.5 用文件记录系统参数和自定义参数61

5 安装确认和操作确认（IQ和OQ）62

5.1 规范要求做的几项工作62

5.1.1 EU GMP附录1162

5.1.2 PIC／S指南，计算系统对“GXP”环境切实可行的规程，13.4部分62

5.1.3 软件验证的基本原则63

5.1.4 规范概述63

5.2 分析仪器确认和计算系统验证的协调63

5.2.1 计算系统验证IQ和OQ的不同目的63

5.3 安装确认（IQ）65

5.3.1 建立现时初始计算系统的图形基线66

5.4 操作确认（OQ）66

5.4.1 操作确认包的内容66

5.4.2 评估供应商的确认文件68

6 性能确认（PQ）或最终用户测试69

6.1 法规则要求做的几项工作70

6.1.1 EU GMP附件1170

6.1.2 FDA对于软件验证的基本原则70

6.1.3 FDA，工业指南：21CFR第11部分；验证71

6.1.4 规则要求概述73

6.2 软件测试原则73

6.2.1 测试方法75

6.2.2 软件测试的类型75

6.2.3 测试方法：白盒子测试还是黑盒子测试？75

6.2.4 手动测试还是自动测试？77

6.2.5 计划测试什么77

6.2.6 新数据系统功能，更新URS78

6.3 PQ测试计划78

6.3.1 将可追溯的用户需求加入到PQ测试80

6.3.2 测试方法的假设、例外和限值81

6.4 PQ测试文件82

6.4.1 在任何计算系统中需要测试的特征83

6.4.2 撰写测试文本85

6.4.3 测试案例设计概述86

6.5 定义、记录和测试系统安全87

6.5.1 你正在测试的需求是被指定的吗？87

6.5.2 测试设计89

6.5.3 风险分析：测试的程度？90

6.5.4 精炼测试设计91

6.6 PQ测试文档91

6.6.1 关键测试文件部分91

6.6.2 用文件记录测试执行指导和预期结果92

6.6.3 记录观察到的结果94

6.6.4 非预期的结果95

6.6.5 建议的文档95

6.6.6 记录观察到的结果96

6.7 整理记录的证据97

6.7.1 测试通过与否？97

6.7.2 测试电子签名的一些考虑97

6.7.3 处理测试偏差98

7 审查计算系统供应商99

7.1 规则要求做的几项工作99

7.1.1 FDA撤回的工业指导：21 CFR第11部分，200199

7.1.2 21 CFR第11部分最终版序言99

7.1.3 PIC／S指南，对“GXP”环境下计算系统的良好规范，第11部分［24］99

7.1.4 EU GMP附件11.100

7.1.5 法规要求概述100

7.2 供应商审计的理论基础100

7.2.1 ISO 9001：圣人还是罪人？101

7.2.2 ISO 9001和ISO 90003102

7.2.3 市场文件和合同102

7.3 应何时审计计算系统供应商？103

7.3.1 现场审查还是远程审计？104

7.3.2 远程供应商审计104

7.4 现场供应商审计105

7.4.1 现场审计的范围107

7.4.2 审计清单的作用108

7.4.3 撰写报告110

第2部分：方法验证113

1 测量误差和测量不确定度113

1.1 引言113

1.2 系统测量误差114

1.2.1 系统性测量误差的扩展115

1.3 随机测量误差116

1.3.1 随机测量误差的扩展118

1.4 测量误差的可能原因119

1.4.1 方法的影响120

1.4.2 仪器的影响121

1.4.3 采样和样品制备122

1.4.4 环境的影响123

1.4.5 实验室间偏差124

1.4.6 时间依赖性相互关系124

1.4.7 测量方法与评价参数124

1.4.8 分析员的缺点125

1.4.9 由于“过失误差”造成的测量误差126

1.5 测量误差的检知和消除127

1.5.1 核对理论偏差127

1.5.2 改变测量条件127

1.5.3 选择不同的测量方法127

1.5.4 使用能够大幅度避免系统性测量误差的方法127

1.5.5 实验室间研究128

1.6 测量的不确定度128

1.6.1 什么是测量不确定度？128

1.6.2 不同类型的不确定度130

1.6.3 确定测量不确定度的程序132

1.6.3.1 被测量的指标133

1.6.3.2 分析程序的表征和不确定度来源的鉴别133

1.6.3.3 不确定度来源的定量135

1.6.3.4 综合测试不确定度和扩展测试不确定度135

1.6.3.5 测试不确定度的估算过程必须被清晰记录136

1.6.4 例1：玻璃化转变温度和允差137

1.6.5 例2：DSC测量熔融焓不确定度的估算138

1.6.6 例3：弹性体橡胶平台区模量不确定度的估算140

1.6.6.1 程序140

1.6.6.2 结果142

1.6.6.3 结论148

2 分析程序验证和方法的验证150

2.1 引言150

2.1.1 定义153

2.1.2 验证的基本原理153

2.1.3 验证文件154

2.1.4 验证的频率154

2.2 性能参数155

2.2.1 真实性、精密度和准确度157

2.2.2 线性163

2.2.3 耐用性164

2.2.4 选择性和特定性165

2.2.5 检测限166

2.2.6 定量限168

2.2.7 范围169

2.2.8 稳定性169

2.2.9 评估方法能力或过程能力169

3 热分析实验室间的研究173

3.1 引言173

3.1.1 实验室间研究的目的174

3.1.2 组织实验室间研究175

3.1.3 从实验室间研究获得的性能参数176

3.1.4 实验室间研究的优点178

3.1.5 实验室间研究的局限性179

3.2 实验室间的DSC研究180

3.2.1 氧化诱导期和氧化外推起始温度的测定180

3.2.2 玻璃化转变温度185

3.2.3 结晶度和熔点187

3.2.4 环氧树脂的固化反应188

3.3 实验室间的热重法研究189

3.3.1 增塑剂检测190

3.3.2 聚合物共混物的炭黑含量191

3.3.3 聚合物共混物的灰分含量192

3.4 总结193

4 用标准操作程序（SOP）进行方法开发194

4.1 概要评论194

4.2 热分析方法开发196

4.2.1 引言196

4.2.2 步骤1：选择正确的测量技术197

4.2.3 步骤2：样品采集和试样的制备200

4.2.4 步骤3：选择坩埚（只用于DSC和TGA）202

4.2.5 步骤4：选择温度程序203

4.2.6 步骤5：选择气氛204

4.2.7 步骤6：测试后检查测试样206

4.2.8 步骤7：计算207

4.2.9 步骤8：验证207

4.2.10 结语207

5 实际范例209

5.1 聚苯乙烯粒料玻璃化转变温度DSC测定方法的开发和验证209

5.1.1 概述209

5.1.2 SOP草案的开发209

5.1.3 验证216

5.1.4 验证过的方法SOP217

5.2 乙基4-羟基苯甲酸酯的DSC纯度测定的验证219

5.2.1 引言219

5.2.2 SOP草案220

5.2.3 验证221

5.3 SBR中炭黑填料含量的TGA测定225

5.3.1 引言225

5.3.2 基于实验室间研究所用方法制定的SOP草案226

5.3.3 验证227

5.3.4 经过验证的SOP230

附录1 21 CFR第11部分电子记录和电子签名231

1 何谓21 CFR第11部分231

2 21 CFR第11部分的主要特征概述232

2.1 法规的主要目的232

3 21 CFR第11部分的主要定义233

3.1 电子记录233

3.2 开放和封闭系统233

3.3 电子签名234

4 使用现行基本规则解释第11部分234

5 综合的法规235

6 法规的初始执行：CPG 7153.17236

7 不可购置21 CFR第11部分兼容系统236

7.1 21 CFR第11部分的控制类型236

8 电子记录238

8.1 分篇B（电子记录）概述238

8.2 何谓电子记录？239

8.3 对所有使用系统员工的培训239

8.4 系统安全240

8.5 审计追踪240

8.6 检查241

8.7 记录的存档241

8.8 记录的考贝242

8.9 电子记录242

8.10 电子签名243

8.11 将电子签名与电子记录相关联245

8.12 签名会话层245

9 21 CFR第11部分对分析实验室的影响245

9.1 从纸质记录过渡到电子记录246

9.2 混合系统246

10 21 CFR第11部分法规要求的管理和程序控制247

11 实施21 CFR第11部分合规系统250

附录2：统计基础258

1 描述统计学258

1.1 柱状图258

1.2 统计参数261

1.2.1 位置度量261

1.2.2 离散度量263

1.3 统计总体的统计学参数的估算265

2 正态分布或高斯分布265

3 推论统计268

3.1 置信区间269

3.1.1 平均值的置信区间270

3.1.2 标准偏差的置信区间271

3.1.3 置信区间作为一种“检验统计量”271

3.2 假设检验273

3.2.1 t-检验：平均值与目标值的比较276

3.2.2 t-检验：两个正态分布平均值的比较277

3.2.3 F-检验：两个正态分布方差的比较279

3.2.4 x2-检测280

3.2.5 异常值检测282

3.3 相关系数283

3.4 线性回归284

4 统计表287

4.1 标准正态分布287

4.2 t-分布的p-分位数288

4.3 F-分布的95％-分位数289

4.4 F-分布的97.5％-分位数290

4.5 F-分布的99％-分位数291

4.6 x2分布的p-分位数292

4.7 迪克逊检验的临界值293

附录3：热分析标准测试方法316

组织316

首字母缩略词表317

参考文献318

特殊德国标准321

索引322