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第一章 绪论1

第一节 结构生物学时代的兴起2

第二节 结构生物学的主要研究技术3

一、X射线晶体学3

二、电子晶体学与电镜三维重构技术4

三、多维核磁共振方法4

四、扫描隧道与原子力显微镜技术5

第三节 结构生物学研究现状和展望5

一、生物大分子三维结构的测试在高速发展6

二、研究技术方面的新进展7

三、结构生物学与现代药学研究7

专论篇13

第二章 蛋白质的结构生物学基础13

第一节 蛋白质的初级结构13

第二节 蛋白质的高级结构15

一、蛋白质的二级结构16

二、蛋白质的超二级结构和结构域18

三、蛋白质的三级和四级结构21

四、蛋白质初级结构与高级结构的关系22

第三节 蛋白质结构生物学研究进程中的黄金时代24

第三章 以蛋白酶为靶的合理药物设计26

第一节 基于酶学机理的药物设计26

第二节 酶晶体结构对药物设计的指导29

第三节 以酶为靶的药物设计30

一、丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计30

二、β-内酰胺水解酶抑制剂的设计35

三、腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂的设计37

四、HIV相关酶抑制剂的设计40

第四章 受体结构生物学与药物设计46

第一节 受体的分类与功能47

一、受体的分类47

二、受体的功能与特征48

第二节 受体与药物作用的分子机理48

第三节 以受体为靶的药物分子设计50

一、毒蕈碱型胆碱受体激动剂与阿尔茨海默病的研究进展50

二、血管紧张素Ⅱ受体及拮抗剂的研究进展53

三、血小板活化因子受体拮抗剂的研究进展55

第五章 微管蛋白的结构与功能60

第一节 微管的结构与分布60

第二节 微管的分子组成61

一、微管蛋白61

二、微管相关蛋白质61

三、微管组织中心62

第三节 微管蛋白的组装动态64

第四节 微管的功能65

一、支持功能65

二、细胞器的运动功能66

三、运输功能67

四、吞噬功能67

五、参与信号传导67

第五节 影响微管蛋白聚合与解聚的因素68

第六节 微管作为抗癌药物作用靶点的研究69

一、以微管或微管蛋白为靶点的药物及其结合位点69

二、抗微管药物抑制微管组装动态具有动态特征70

三、微管蛋白抑制剂的抗肿瘤机制71

四、小结71

第六章 核酸的结构生物学基础73

第一节 核酸的初级结构和基本功能73

第二节 DNA的高级结构和功能74

第三节 RNA的高级结构与功能76

第七章 调控性核酸——反义核酸的结构与功能82

第一节 反义RNA和反义DNA与反基因策略83

第二节 三螺旋DNA的形成、结构及功能84

一、三螺旋DNA的结构及形成的分子机理85

二、三螺旋DNA结构、构象的表征85

三、三螺旋DNA的功能86

四、提高三链DNA的稳定性与多肽核酸87

第八章 酶性核酸的结构及其生物学意义90

第一节 天然酶性核酸的类型、结构及生物功能90

第二节 酶性核酸催化作用的分子机理91

第三节 HH型酶性核酸的设计92

第四节 HH型酶性核酸的化学修饰93

第五节 非经典的化学键修饰酶性核酸研究新进展93

一、微型酶性核酸的合成93

二、多位点酶性核酸的研究94

三、酶性核酸转导研究94

第九章 G-四链体核酸的结构及其生物学功能96

第一节 G-四链体的结构96

一、四分体96

二、G-四链体结构的多形性97

第二节 G-四链体可能的生物学功能103

一、G-四链体与端粒104

二、G-四链体的其他生物学功能107

三、G-四链体结合蛋白107

第三节 G-四链体在药物设计方面的应用108

一、以G-四链体为靶点的端粒酶抑制剂108

二、作为HIV整合酶抑制剂117

第十章 核酸与蛋白质的相互作用122

第一节 核酸与蛋白质间的作用力122

一、静电作用122

二、氢键122

三、疏水作用123

四、色散力123

第二节 核酸与蛋白质相互作用的分子基础124

一、核酸与蛋白质的识别124

二、水在核酸蛋白质相互作用中的作用124

三、二聚化和协同性125

第三节 蛋白质中的核酸结合基序125

一、螺旋-转角-螺旋125

二、锌指结构126

三、亮氨酸拉链128

四、SPXX序列128

五、螺旋-环-螺旋结构129

六、带-螺旋-螺旋基序129

七、核糖核蛋白结构域129

第四节 研究蛋白质核酸相互作用的技术129

一、鉴定与蛋白质结合的核酸序列的技术129

二、核酸结合蛋白的纯化方法131

第五节 非特异性相互作用131

一、真核生物的核小体131

二、非序列特异性核酸酶132

三、DNA聚合酶Ⅰ133

第六节 特异性相互作用134

一、阻遏蛋白134

二、分解代谢物激活蛋白（CAP）134

第七节 蛋白质工程与药物分子设计135

一、蛋白质的改性与分子设计135

二、基于生物大分子结构的药物设计136

三、蛋白质结构预测与药物分子设计137

四、利用体外核酸筛选方法进行药物设计137

第十一章 基于HIV结构生物学的药物研究之一139

第一节 HIV的基本结构和生命周期139

一、HIV基本结构139

二、HIV的生命周期141

第二节 Tat蛋白和TARRNA相互作用作为抗HIV药物的结构基础142

第三节 以Tat-TAR RNA相互作用为基础的HIV-1抑制剂144

一、以TAR RNA的三核苷酸突起区为靶144

二、同时以三核苷酸突起区和环区为靶146

三、仅以TAR RNA的环区为靶148

四、以Tat蛋白为靶148

五、反义核酸类及拟肽类抑制剂148

第十二章 基于HIV结构生物学的药物研究之二152

第一节 HIV-1衣壳蛋白的结构、组装机理及抑制剂152

第二节 TRIM5α在HIV-1生命周期中的作用155

一、TRIM5α结构及功能155

二、TRIM5α抗逆转录病毒的作用机理156

第三节 人工合成的HIV衣壳蛋白抑制剂158

第四节 人亲环蛋白A结构、生物学功能及其抑制剂161

一、人亲环蛋白A多肽类天然产物抑制剂162

二、人亲环蛋白A小肽类及拟肽类抑制剂163

三、人亲环蛋白A非肽类小分子抑制剂164

第十三章 小分子药物对核酸三维结构的识别170

第一节 小分子药物与DNA的识别与作用方式171

一、共价结合171

二、非共价结合173

第二节 小分子药物与DNA作用的特异性研究183

一、小分子药物与DNA作用的碱基特异性183

二、小分子药物与DNA作用的序列特异性184

三、提高药物与DNA作用的序列特异性的方法——药物-寡核苷酸偶合物的设计184

第十四章 模拟DNA结构与复制的分子自组装187

第一节 分子自组装与DNA复制187

第二节 DNA碱基间作用力的模拟187

第三节 DNA复制模板的结构因素189

第四节 DNA模板的模拟设计191

第五节 分子自组装与DNA复制机理探究195

第十五章 生物膜的结构生物学199

第一节 生物膜的概念和结构199

一、生物膜的定义199

二、细胞膜的化学组成200

三、膜脂和膜蛋白的相互作用205

四、疏水效应205

第二节 细胞膜的模型206

一、流动镶嵌模型206

二、晶格镶嵌模型和板块镶嵌模型207

三、脂的构象和多形性207

第三节 细胞膜的功能209

一、细胞膜的屏障作用209

二、细胞膜的物质运输作用209

三、细胞膜的受体作用213

四、细胞膜的融合作用214

五、细胞膜的信息传递作用215

第四节 细胞内膜系统的结构与功能217

一、线粒体膜217

二、内质网膜217

三、高尔基复合体218

四、溶酶体218

五、核膜219

第五节 细胞膜的组装220

一、膜脂插入膜的组装220

二、膜蛋白插入膜的组装220

第六节 药物与细胞膜222

第十六章 糖的结构、功能与糖及其模拟物的组合合成225

第一节 糖的结构225

一、糖复合物中单糖的结构225

二、寡糖链的结构225

三、寡糖链结构测定的一些新进展228

第二节 糖的生物学功能简介229

第三节 糖的组合合成231

一、糖的液相组合合成232

二、糖的固相组合合成234

三、程序化的“一釜合成法”组装寡糖库237

第四节 糖模拟物的组合合成239

一、糖模拟物的液相组合合成239

二、糖模拟物的固相组合合成241

第五节 糖或糖模拟物库的分析和筛选244

一、分析方法简介244

二、活性筛选方法简介245

方法与技术篇251

第十七章 核磁三共振技术在研究蛋白质结构中的应用251

第一节 三共振实验251

一、三共振实验的命名252

二、三共振实验分类252

三、三共振实验图谱的解析253

四、实用的三共振实验对254

五、三维三共振实验的脉冲序列254

六、四维三共振实验267

七、维数减少的三共振实验270

第二节 NMR技术的发展和应用前景271

第十八章 NMR测定溶液中蛋白质结构的计算方法274

第一节 计算蛋白质结构所需的NMR实验数据275

第二节 蛋白质三维结构计算的一般方法279

一、计算蛋白质结构NOESY法的理论基础280

二、二面角约束的计算283

三、估算NOESY距离约束的各种方法284

四、二级结构的约束285

五、其他类型实验数据的约束285

第三节 蛋白质结构的计算285

第四节 蛋白质分子NOESY谱归属及结构的自动化确认和计算292

第五节 蛋白质NMR测定结果质量分析294

第十九章 多维核磁共振技术在研究核酸分子结构中的应用298

第一节 DNA和RNA样品的合成298

第二节 核酸分子的结构单元和参数299

一、核酸分子的结构单元299

二、核酸分子中质子之间距离的定义300

三、核酸分子中质子之间的距离300

第三节 NMR样品的制备301

第四节 核酸分子中核磁共振化学位移的归属302

一、非标定核酸核磁共振化学位移的归属302

二、标定核酸核磁共振化学位移的归属306

第二十章 晶体学方法之一321

第一节 晶体及晶体X射线衍射的基础理论321

一、晶体的结构特点321

二、晶体的X射线衍射及晶体的衍射方向322

第二节 生物大分子的晶体培养323

一、蛋白质晶体的形成323

二、影响蛋白质晶体生长的因素323

三、蛋白质晶体的生长方法324

四、蛋白质晶体的初步鉴定和挑选328

第三节 蛋白质晶体的X射线衍射结构分析328

一、相角和帕特森函数328

二、蛋白质晶体结构中解相角的方法329

三、电子密度330

四、精修331

第四节 晶体结构的表达332

一、键长的计算332

二、键角的计算333

第五节 晶体的中子衍射334

第二十一章 晶体学方法之二336

第一节 “科学之眼”的诞生336

第二节 电镜三维重构的理论基础337

第三节 蛋白质电子晶体学研究技术339

一、二维晶体的特征339

二、二维晶体的获得340

三、电子显微镜（电镜）样品的制备340

四、衍射信息的收集和数据的处理341

第四节 低温电镜技术在生物大分子结构研究中的应用342

一、DNA分子结构的研究342

二、蛋白质三维结构的解析342

第二十二章 显微学方法之一345

第一节 激光扫描共聚焦显微镜的工作原理、基本结构及基本功能345

第二节 激光扫描共聚焦显微术在生物医学及药学研究中的应用349

一、原位鉴定细胞或组织内生物大分子，观察细胞及亚细胞形态结构349

二、活细胞或组织功能的实时动态监测356

三、药物的作用机理研究358

第二十三章 显微学方法之二361

第一节 原子力显微镜的工作原理和基本结构361

第二节 原子力显微镜的工作模式363

第三节 原子力显微镜的优点和实验有关的问题364

第四节 原子力显微镜在结构生物学中的应用364

一、原子力显微镜用于DNA细微结构成像365

二、二价金属离子对DNA凝聚态的影响366

三、血纤维蛋白质聚合过程的研究367

四、铁调节蛋白质Fur和气杆菌DNA碎片相互作用的原子力显微镜研究368

五、原子力显微镜研究稀土离子Gd3＋对细胞膜的表面形态的影响370

第二十四章 波谱学在结构生物学中的应用372

第一节 圆二色光谱372

一、基本概念372

二、活性物质374

三、圆二色波谱的计算374

四、圆二色性应用于生物大分子的构象研究378

五、CD谱用于生物大分子构象的测定实例378

第二节 红外和拉曼波谱技术380

一、红外波谱的分类380

二、傅里叶变换红外光谱技术381

三、拉曼光谱技术382

四、红外与拉曼光谱技术的比较384

五、应用举例385

第三节 电子顺磁共振波谱技术389

一、电子顺磁共振波谱技术的基本原理389

二、自旋标记电子顺磁共振393

三、自旋标记ESR技术的应用举例397

第二十五章 生物传感技术——表面等离子共振技术402

第一节 表面等离子共振原理402

一、基本物理光学原理402

二、表面等离子共振仪的光学原理403

第二节 表面等离子共振仪的组成及工作原理404

一、Biacore3000的工作单元405

二、温度控制407

三、表面等离子共振仪的传感芯片407

第三节 表面等离子共振技术在研究药物与核酸相互作用方面的应用及方法411

一、实验介绍413

二、实时测量药物与核酸分子之间相互作用动力学参数的原理413

第二十六章 双向电泳在蛋白质研究中的应用416

第一节 双向电泳的原理416

第二节 双向电泳的方法417

一、样品制备417

二、等电聚焦417

三、SDS-PAGE电泳417

四、结果分析与处理418

第三节 双向电泳技术的应用418

第二十七章 高内涵筛选与高内涵分析技术421

第一节 高内涵筛选的概念和优势421

第二节 高内涵筛选系统的组成422

第三节 用于HCS筛选与分析中的荧光染料与探针425

第四节 HCS的应用426

一、药物对细胞毒性作用的检测426

二、药物对细胞增殖的影响428

三、信号转导通路的研究429

四、HCS对药物的神经生长活性评价431

五、G蛋白偶联受体与钙离子通道检测431

六、肿瘤细胞多药耐药逆转剂的检测432

七、HCS与RNA干扰432

第二十八章 计算机辅助技术在生物大分子结构模拟与功能研究中的应用435

第一节 计算机技术在蛋白质结构与功能研究中的应用435

一、蛋白质结构预测435

二、蛋白质分子对接438

三、蛋白质的分子动力学模拟439

第二节 核酸结构的计算机分子动力学模拟与功能研究442

一、正常反义寡核苷酸双链的分子动力学研究443

二、化学修饰的反义寡核苷酸双链的分子动力学研究446

第三节 基于生物网络的药物设计448

一、系统生物学与药物设计449

二、基于网络的药物设计451