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1 绪论1

1.1 简介1

1.2 读者和范围2

1.3 其他知识来源3

1.3.1 术语5

1.3.2 符号和术语的评述是很有帮助的6

1.4 实例、数据和程序6

1.5 小结7

2 科研性质的临床试验8

2.1 前言8

2.1.1 基于病历的临床推理学9

2.1.2 强调基于设计生成数据的统计推理学11

2.1.3 临床推理以及统计学推理在研究中相结合12

2.2 临床试验的正式定义12

2.2.1 临床试验是近代临床与统计推理的结合12

2.2.2 严格定义的临床试验14

2.2.3 试验可能被误解15

2.2.4 作为科学的临床试验16

2.2.5 在临床研究范围中试验和统计方法的配合17

2.3 临床试验使用的实际情况18

2.3.1 临床试验的概述18

2.3.2 临床试验可以提供确认性证据18

2.3.3 临床试验是不方便的、麻烦的和可信的19

2.3.4 用于做出一些临床推断的其他有效方法20

2.3.5 在一些情况下临床试验是很难实施的22

2.3.6 随机化研究可以在初期开始23

2.4 小结24

2.5 问题讨论24

3 临床试验的伦理学考虑25

3.1 前言25

3.1.1 科学和伦理的目的26

3.1.2 均势和不确定性原则26

3.2 两重性27

3.2.1 临床试验使二重性问题尖锐但不是该问题的起源27

3.2.2 基因治疗悲剧阐明二重性28

3.2.3 研究与实践的趋同性28

3.2.4 希波克拉底誓言并未禁止临床试验31

3.2.5 医生的多重角色33

3.3 伦理准则的历史起源35

3.3.1 纽伦堡会议对最坏情况处理的共识35

3.3.2 美国的重大伦理过失36

3.3.3 赫尔辛基宣言被广泛采纳36

3.3.4 其他的国际指导原则38

3.3.5 机构审查委员会的伦理学视察39

3.3.6 与临床试验相关的伦理原则39

3.4 当代基本原则41

3.4.1 合作伙伴关系42

3.4.2 科学价值42

3.4.3 科学的有效性42

3.4.4 受试者的公平选择43

3.4.5 有利的风险-获益43

3.4.6 独立审查43

3.4.7 知情同意44

3.4.8 对受试者的尊重45

3.5 对方法学的思考45

3.5.1 使用未经证实的治疗进行试验是不符合伦理的46

3.5.2 伦理学考虑要点是试验设计的重要决定因素48

3.5.3 已论证的特殊方法49

3.6 专业行为52

3.6.1 利益冲突52

3.6.2 职业统计伦理学53

3.7 小结55

3.8 问题讨论55

4 临床试验背景57

4.1 前言57

4.1.1 了解特定背景下临床试验的方法58

4.1.2 背景内容59

4.2 药物60

4.2.1 药物是否具有特殊性61

4.2.2 临床试验被广泛用于药物研究的原因62

4.3 医疗器械64

4.3.1 医疗器械临床试验的应用64

4.3.2 医疗器械不同于药物吗65

4.3.3 病例研究67

4.4 预防67

4.4.1 预防相比较于治疗二分法是过度工作68

4.4.2 疫苗和生物制品69

4.4.3 有关风险-效益的一个观点70

4.4.4 预防性试验的方法学和概况72

4.5 补充和替代医学73

4.5.1 CAM和临床试验之间的重要矛盾75

4.5.2 为什么临床试验没有在CAM中广泛应用76

4.5.3 严格评价的一些原则78

4.6 手术和技术依赖性治疗79

4.6.1 为什么试验性研究没有在手术中得到广泛应用80

4.6.2 为什么某些手术治疗不需要非常严格的研究设计82

4.6.3 变异的来源83

4.6.4 推断的困难83

4.6.5 控制观察者偏差是有可能的84

4.6.6 关于肺气肿手术试验的说明86

4.7 对某些其他背景的简单回顾91

4.7.1 筛检试验91

4.7.2 诊断性试验92

4.7.3 放射性治疗93

4.8 小结93

4.9 问题讨论94

5 统计学的观点95

5.1 前言95

5.2 统计观点的差异95

5.2.1 模型及参数95

5.2.2 不同推断原理的统计学家分类96

5.2.3 解决办法97

5.2.4 一致的观点97

5.3 频率论派99

5.3.1 二项式的案例研究100

5.3.2 其他观点101

5.4 贝叶斯推理101

5.4.1 先验分布的选择是争议之源102

5.4.2 二项式的案例研究103

5.4.3 贝叶斯推断是不同的105

5.5 似然论106

5.5.1 二项式的案例研究106

5.5.2 基于似然性的研究设计107

5.6 补充的考虑108

5.6.1 统计程序不是标准化的108

5.6.2 关于统计存在的争议108

5.7 小结110

5.8 问题讨论110

6 临床试验设计111

6.1 前言111

6.1.1 实验是一个相对简单的实验设计111

6.1.2 临床试验的设计是结论推断的关键112

6.2 试验设计的目标113

6.2.1 控制随机误差和偏倚是设计的目标113

6.2.2 概念简单化也是一个目标113

6.2.3 主观性的固有化114

6.2.4 水蛭个案分析115

6.3 试验术语115

6.3.1 传统认知上药物研发的四种试验设计116

6.3.2 描述性的术语更广泛，并认可更多的临床试验类型116

6.4 设计的概念117

6.4.1 设计的基础是观察和理论117

6.4.2 女性健康研究得到的教训119

6.4.3 试验使用的3个设计要素120

6.5 审视试验设计的发展进程125

6.5.1 早期研究125

6.5.2 中期研究126

6.5.3 后期临床试验129

6.6 特殊的试验设计问题132

6.6.1 安慰剂132

6.6.2 等效和非劣效134

6.6.3 效果的不一致性135

6.6.4 随机中断136

6.6.5 为解决特殊问题需要混合设计136

6.6.6 临床试验不能达到的一些目的137

6.7 临床方案文件的重要性138

6.7.1 临床试验方案有很多功能138

6.7.2 背离临床试验方案规定是常见的139

6.7.3 试验方案具有结构性、逻辑性和完整性140

6.8 小结144

6.9 问题讨论144

7 随机误差和偏倚146

7.1 前言146

7.2 随机误差148

7.2.1 假设检验vs显著性检验148

7.2.2 假设检验存在两类随机误差148

7.2.3 Ⅰ类误差相对容易控制150

7.2.4 置信区间的特性是相似的150

7.2.5 使用单侧或双侧假设检验不是正确的问题150

7.2.6 P值对Ⅰ类误差进行定量151

7.2.7 Ⅱ类误差取决于所感兴趣的临床差异152

7.2.8 事后的把握度计算没有益处153

7.3 临床偏倚154

7.3.1 随机误差和偏倚的相对大小非常重要154

7.3.2 偏倚由多种来源产生154

7.3.3 控制结构性偏倚在概念层面很简单157

7.4 统计偏倚160

7.4.1 对某些统计偏倚可进行纠正160

7.4.2 无偏倚不是对统计估计所希望的唯一属性161

7.5 小结162

7.6 问题讨论162

8 目的和结果164

8.1 前言164

8.2 目的165

8.2.1 预测是常见的目的165

8.2.2 选择也能成为目的165

8.2.3 目的需要测量的各种标度166

8.3 结果166

8.3.1 结果和预测的结合166

8.3.2 评估结果的标准167

8.3.3 推荐“硬指标”或客观结果167

8.3.4 结果可以被定量或定性168

8.3.5 测量是可靠的有效的结果168

8.3.6 试验结果的计数168

8.3.7 有序分级通常被用来表示严重程度或毒性169

8.3.8 无序分级169

8.3.9 二分类变量是简单的归纳169

8.3.10 事件次数可能被删失170

8.3.11 事件数据需要两个数值171

8.3.12 删失和失访不相同172

8.3.13 生存时间以及疾病进展173

8.3.14 以综合结论代替删失173

8.3.15 良性事件使删失复杂化174

8.4 替代结果174

8.4.1 替代结果是疾病特异性的175

8.4.2 替代结果可以使试验更有效率177

8.4.3 替代结果有显著的缺陷178

8.5 一些特殊终点180

8.5.1 临床试验中重复测量并不常见180

8.5.2 病人报告结果180

8.6 小结181

8.7 问题讨论182

9 转化性临床试验183

9.1 前言183

9.1.1 转化性试验的设置和结果184

9.1.2 特点和定义184

9.1.3 小型并不意味转化性研究185

9.2 从转化性试验获取的信息185

9.2.1 参数不确定性与结果不确定性186

9.2.2 熵186

9.2.3 经验熵偏倚187

9.2.4 变异188

9.2.5 转化性试验的样本量188

9.3 小结190

9.4 问题讨论191

10 剂量探索设计192

10.1 前言192

10.2 原理193

10.2.1 什么是“Ⅰ期”193

10.2.2 剂量-安全性与剂量-疗效的区别194

10.2.3 剂量最佳化是一个设计方面的概念195

10.2.4 一般性剂量探索问题尚未得到解决196

10.2.5 不可避免的主观性197

10.2.6 样本量是剂量探索研究的一个结果197

10.2.7 理想的剂量探索试验设计197

10.3 Fibonacci和相关的剂量范围198

10.3.1 一些历史上的设计199

10.3.2 典型设计199

10.3.3 可以计算的运行特性200

10.3.4 改良、优势和劣势202

10.4 剂量探索设计203

10.4.1 数学模型辅助推论203

10.4.2 连续重新评估法204

10.4.3 药物代谢动力学测量改善CRM剂量递增206

10.4.4 出色CRM设计的争议207

10.4.5 CRM举例207

10.4.6 随机化能否应用于Ⅰ期或TM试验208

10.4.7 Ⅰ期数据的其他用途208

10.5 更多有关剂量探索的一般问题208

10.5.1 剂量探索不总是一维的209

10.5.2 双重剂量探索210

10.5.3 同时优化安全性和药效212

10.6 小结214

10.7 问题讨论214

11 样本量与检验效能215

11.1 概述215

11.2 原理216

11.2.1 什么是精度216

11.2.2 什么是检验效能217

11.2.3 什么是证据218

11.2.4 样本量与检验效能的计算是近似的219

11.2.5 检验效能精度与样本量间的关系是二次型的219

11.3 早期开发试验219

11.3.1 转化性试验219

11.3.2 剂量探索试验221

11.4 安全性与有效性试验221

11.4.1 简单的安全性与有效性试验设计可以使用固定的样本量222

11.4.2 确切的二项可信限是有用的223

11.4.3 贝叶斯二项式分布的可信区间225

11.4.4 贝叶斯方法可以利用先验信息227

11.4.5 比例的以似然为基础的方法228

11.4.6 均数的可信区间为样本量的计算提供了方法229

11.4.7 事件发生率的可信区间能决定样本量230

11.4.8 基于似然法的事件发生率。232

11.4.9 无效的或不安全的治疗应该尽早终止233

11.4.10 二阶段设计是高效的233

11.4.11 随机化的安全性与有效性试验235

11.5 比较试验238

11.5.1 如何选择Ⅰ型和Ⅱ型错误率238

11.5.2 用t检验比较是一个好的学习例子238

11.5.3 基于似然的方法240

11.5.4 二分类反应较复杂241

11.5.5 风险比较产生类似方程244

11.5.6 参数和非参数的方程是相互联系的245

11.5.7 允许不平衡的治疗分配246

11.5.8 一个简单的入组模型也能被纳入247

11.5.9 非劣效性249

11.6 ES试验253

11.6.1 罕见事件的柏松分布模型253

11.6.2 柏松率的似然方法255

11.7 其他考虑256

11.7.1 整群随机化需要增加样本量256

11.7.2 简单的成本优化256

11.7.3 针对非依从性提高样本大小257

11.7.4 模拟的寿命表是一简单的设计工具259

11.7.5 预后因素研究的样本量260

11.7.6 计算机程序简化计算260

11.7.7 模拟是一个有效和灵活的设计方案261

11.7.8 检验效能曲线是S形的261

11.8 小结262

11.9 问题讨论263

12 研究人群266

12.1 前言266

12.2 定义研究人群267

12.2.1 有效抽样267

12.2.2 可能选择有较好预后的个体作为受试者268

12.2.3 用入选和排除标准定义研究人群271

12.2.4 定量选择标准和精确度不准272

12.2.5 对照试验对入选标准不敏感273

12.3 预期获益274

12.3.1 采用导入期275

12.3.2 入组的定量估计275

12.4 容纳性、代表性、交互性277

12.4.1 容纳性是一个有价值的目标277

12.4.2 妨碍参加试验的障碍278

12.4.3 疗效试验和效果试验279

12.4.4 表现：政治因素在科学中的阻碍作用280

12.5 小结284

12.6 问题讨论285

13 治疗分配286

13.1 前言286

13.2 随机化287

13.2.1 随机化可控制未知因素的影响288

13.2.2 随意分配不是随机化289

13.2.3 简单随机化可导致不均衡289

13.3 限制性随机化290

13.3.1 区组随机化可提高均衡性290

13.3.2 区组和分层均衡预后因素291

13.3.3 有关区组的其他问题293

13.4 动态随机化294

13.4.1 瓮法也可改善均衡294

13.4.2 最小化法可获得严格的均衡性295

13.4.3 胜方分配规则295

13.5 关于随机化的其他问题297

13.5.1 随机化的管理297

13.5.2 利用计算机产生伪随机数字298

13.5.3 随机化可控制Ⅰ类错误299

13.6 不对称治疗分配302

13.6.1 试验组可能更加有效302

13.6.2 各治疗之间的成本差异很大303

13.6.3 方差不齐303

13.7 知情同意之前进行随机化303

13.8 小结304

13.9 问题讨论305

14 治疗效果监查306

14.1 前言306

14.1.1 监查的动机307

14.1.2 责任监查的组成部分307

14.1.3 出于多种原因，试验可以终止308

14.1.4 在做出终止决定的过程中存在对立309

14.2 试验监查中的管理问题310

14.2.1 单一中心试验的监查依靠定期的研究者报告310

14.2.2 TEMC的组成和组织311

14.2.3 完全客观是与伦理相悖的314

14.3 与数据相关的组织问题316

14.3.1 TEMC评价基线可对比性316

14.3.2 TEMC对患者增加和试验完成的预期时间进行审查316

14.3.3 数据的及时性和报告的滞后316

14.3.4 数据质量是TEMC的主要关注点317

14.3.5 TEMC审查安全性和毒性数据318

14.3.6 TEMC对有效性差异进行评价318

14.3.7 TEMC应该着眼于若干特定的实际问题318

14.3.8 TEMC机制具有潜在的缺点319

14.4 监查所用的统计方法320

14.4.1 评价不完全证据的若干方法320

14.4.2 似然法322

14.4.3 贝叶斯方法326

14.4.4 决策理论法328

14.4.5 频率论法329

14.4.6 其他监查手段334

14.4.7 某些软件337

14.5 小结337

14.6 问题讨论338

15 受试者和事件的计算340

15.1 前言340

15.2 某些特殊的数据缺陷的实质341

15.2.1 评价标准的方法错误341

15.2.2 统计方法能够处理某些类型的数据缺失342

15.2.3 方案违背普遍存在345

15.3 不能坚持治疗346

15.3.1 意向性治疗是纳入的方针346

15.3.2 冠心病药物项目研究结果启示基于不坚持排除标准的缺陷346

15.3.3 统计研究支持ITT分析法347

15.3.4 试验可以看作为对治疗策略的检验348

15.3.5 ITT分析并非总是适用348

15.3.6 试验推论依赖于试验设计349

15.4 小结350

15.5 问题讨论350

16 临床疗效评价351

16.1 前言351

16.1.1 结构有助于数据解释352

16.1.2 风险评估是简单有用的353

16.2 剂量发现和药代动力学试验353

16.2.1 药代模型对于分析剂量发现试验是必需的353

16.2.2 二室模型简单实用354

16.2.3 药动学模型被用来“模型拟合”356

16.3 安全性和有效性研究358

16.3.1 间皮瘤临床试验案例358

16.3.2 二分类因素的风险摘要359

16.3.3 生存期的非参数估计是稳健的360

16.3.4 生存期的参数（指数）摘要是有效的363

16.4 比较有效性试验（Ⅲ期）364

16.4.1 本章中比较有效性试验举例365

16.4.2 连续测量估计治疗差异367

16.4.3 基线测量可以增加精确性367

16.4.4 非参数生存期比较368

16.4.5 风险比（或危险比）和置信区间是临床有用的数据总结370

16.4.6 统计模型是有用的工具371

16.4.7 p值并不是测量证据373

16.5 通过支持区间强化证据374

16.5.1 支持区间建立在似然函数374

16.5.2 根据任何结果利用支持区间375

16.6 分析的特殊方法376

16.6.1 基于重复取样的导入法377

16.6.2 某些临床问题需要其他特别的分析方法378

16.7 探索性或假设生成分析381

16.7.1 临床试验数据用于探索性分析381

16.7.2 多重检验多个Ⅰ类错误381

16.7.3 多重性的类型382

16.7.4 亚组分析带有错误倾向382

16.8 小结385

17 预后因子分析391

17.1 前言391

17.1.1 研究预后因子有广泛的用途392

17.1.2 预后因子可能恒定或者随时间而改变393

17.2 以模型为基础的方法393

17.2.1 模型将理论和数据整合在一起394

17.2.2 测量尺度（编码）可能很重要394

17.2.3 采用灵活的协变量模型395

17.2.4 下一步是建立简约模型396

17.2.5 不完全定义模型可能产生有偏倚的估计值401

17.2.6 研究二阶效应（交互效应）401

17.2.7 PFAs分析有助于描述风险组402

17.2.8 PFAs分析的检验效能和样本大小406

17.3 比较试验的调整分析406

17.3.1 应该调整什么407

17.3.2 会发生什么情况408

17.4 不以模型为基础的PFAS的分析方法410

17.4.1 递归分区使用二分法411

17.4.2 神经网络用作模式识别411

17.5 小结413

17.6 问题讨论413

18 报告和署名415

18.1 前言415

18.2 报告的总体要点416

18.2.1 报告的一致性有助于理解417

18.2.2 文献质量417

18.2.3 同行评议是业内唯一的选择418

18.2.4 发表偏倚可扭曲基于文献的印象419

18.3 临床试验报告420

18.3.1 总体考虑422

18.3.2 采用完整的CTE报告提纲425

18.4 署名429

18.4.1 作者确定和排序429

18.4.2 署名的责任430

18.4.3 署名模式431

18.4.4 其他实际问题432

18.5 结果发布的可选择途径433

18.6 小结433

18.7 问题讨论434

19 析因设计435

19.1 前言435

19.2 析因设计的特征436

19.2.1 交互作用或效率，但两者不都是同时的。436

19.2.2 根据结构定义析因设计436

19.2.3 析因设计可以有效的设计438

19.3 交互作用439

19.3.1 析因设计是研究交互作用的唯一方法439

19.3.2 交互作用取决于治疗指数的大小440

19.3.3 主要效果的解释取决于交互作用440

19.3.4 可以采用线性模型来分析441

19.4 析因设计的例子442

19.5 局部的，分层的，未完成的析因设计444

19.5.1 当不存在交互作用时采用局部的析因设计444

19.5.2 不完整的析因设计中的特殊问题445

19.6 小结445

19.7 问题讨论445

20 交叉设计447

20.1 前言447

20.1.1 给予多种处理的其他方式并非交叉设计448

20.1.2 治疗阶段可能被随机分配448

20.2 优点和缺点449

20.2.1 交叉研究可增加精确性449

20.2.2 交叉设计可改善患者招募工作450

20.2.3 残留效应是一个潜在问题450

20.2.4 脱落可产生严重影响451

20.2.5 相对于平行分组设计而言分析更为复杂451

20.2.6 交叉设计所需的前提条件451

20.3 分析452

20.3.1 可基于单元均值模型进行分析453

20.3.2 其他分析问题457

20.3.3 典型案例分析457

20.4 小结458

20.5 问题讨论459

21 荟萃（META）分析460

21.1 前言460

21.2 荟萃分析方法的概要462

21.2.1 荟萃分析成为必要的先决条件462

21.2.2 很多研究存在潜在相关性462

21.2.3 选择分析464

21.2.4 计划统计分析464

21.2.5 汇总观察和期望的数据465

21.3 其他问题467

21.3.1 荟萃分析的实践和理论的局限性467

21.3.2 荟萃分析的经验教训467

21.4 小结468

21.5 问题讨论468

22 临床研究中的行为不端和欺诈469

22.1 前言469

22.1.1 真实性和责任性极其重要470

22.1.2 欺诈和行为不端难以进行界定471

22.2 研究行为474

22.2.1 行为不端不常发生475

22.2.2 行为不端的原因476

22.3 对行为不端采用的常规方法476

22.3.1 政府476

22.3.2 机构478

22.3.3 有问题的方面479

22.4 某些行为不端案例的特征480

22.4.1 Darsee案例480

22.4.2 Poisson（NSABP）案例482

22.4.3 德国最近发生的两个案例485

22.5 教训486

22.5.1 识别欺诈或行为不端486

22.5.2 从行为不端案例可获得的其他教训488

22.6 临床研究人员的责任489

22.6.1 总体责任489

22.6.2 与IND有关的其他责任490

22.6.3 申办方的责任490

22.7 小结491

22.8 问题讨论492

附录A 数据和程序493

A.1 介绍493

A.2 数据493

A.3 编程493

A.3.1 功效和样本量程序494

A.3.2 区组分层随机495

A.3.3 不间断再评价方法（CRM）495

A.4 MATHEMATICA代码495

附录B 符号和术语496

B.1 前言496

B.2 符号496

B.2.1 希腊字母496

B.2.2 罗马字497

B.2.3 其他符号498

B.3 术语和概念499

附录C 缩略语512

附录D 纽伦堡法案516

附录E 赫尔辛基宣言（2008版）517

E.1 前言517

E.2 医学研究的基本原则518

E.3 与医疗相结合的医学研究应遵循的附加原则520

附录F 美国国立癌症研究所数据与安全监查政策521

F.1 前言521

F.2 数据与安全监查的责任521

F.3 数据与安全监查委员会的要求522

F.4 DSMB的职责522

F.5 成员522

F.6 会议522

F.7 来自于DSMB的建议523

F.8 结果数据的发布523

F.9 保密程序524

F.10 利益冲突524

附录G 美国国立卫生研究院数据和安全监管政策525

G.1 背景525

G.2 数据与安全监查原则526

G.3 实践和执行问题：监督监查526

G.4 研究所和研究中心（IC）的责任526

G.5 执行对数据和安全的监查526

G.6 监查操作实例527

附录H 英国皇家统计学会行为规范529

H.1 前言529

H.2 宪法权利529

H.3 职业行为的准则529

H.3.1 公众利益529

H.3.2 对雇主和客户的义务530

H.3.3 对同行的义务530

H.3.4 纪律程序531

参考文献532

参考文献作者索引586

主题词中英对照606