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第一篇 总论3

第一章 药物毒理学的基本原理3

第一节 概述3

一、药物毒理学3

二、药物毒理学研究目的4

三、药物毒理学研究的意义5

四、药物毒理学的任务6

五、药物毒理学研究的内容6

六、药物毒理学研究的方法7

七、药物毒理学的分支学科及相关学科7

八、药物毒理学发展简史8

九、药物毒理学发展趋势与展望10

第二节 药物对机体毒性作用的一般规律11

第三节 影响药物毒性作用的因素11

一、药物理化性质对药物毒性作用的影响11

二、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响13

三、赋形剂对药物毒性作用的影响15

四、给药途径对药物毒性作用的影响15

五、环境因素对药物毒性作用的影响16

第四节 毒理学基本概念17

一、药物17

二、剂量17

三、正常值17

四、对照18

五、毒物18

六、毒性18

七、中毒19

八、危害性19

九、安全性19

十、非损害作用20

十一、损害作用20

十二、阈值20

第五节 表示毒性的常用参数21

第二章 药物毒性代谢动力学23

第一节 毒代动力学的研究目的和内容23

一、研究目的23

二、研究参数24

三、研究内容24

第二节 药物动力学的基本概念和重要参数26

一、药物在体内的分布和消除26

二、主要参数28

第三节 毒代动力学研究的试验设计原则30

第四节 特殊药物和给药途径的毒代动力学研究32

一、不同类别的药物32

二、给药途径32

第五节 毒代动力学资料解读33

一、支持临床研究33

二、注意事项33

第二篇 靶器官毒理学37

第三章 药物对肝脏的毒性作用37

第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系37

第二节 肝脏毒物的分类及特点38

第三节 药物引起的肝损害类型及机制40

一、药物引起的肝损害类型40

二、药物性肝损害机制41

第四节 肝脏毒理学试验方法及其检测指标43

一、整体试验43

二、离体实验45

第四章 药物对肾脏的毒性作用47

第一节 药物对肾脏毒性的解剖生理学基础47

第二节 药物对肾脏损害的类型48

一、急性肾小管坏死48

二、肾小球肾炎与肾病综合征49

三、间质性肾炎49

四、梗阻性肾脏损害49

五、狼疮样综合征50

六、其他51

第三节 药物对肾脏毒作用的机制51

一、直接肾毒性作用51

二、免疫反应51

三、肾小管管腔阻塞52

四、血流动力学改变52

第四节 肾毒性的评价与检测52

一、尿液的化验与分析52

二、血液分析53

三、肾脏清除功能试验54

四、形态学和酶组织学检查54

五、体外研究54

第五章 药物对神经系统的毒性作用56

第一节 神经系统结构、功能与药物毒性的关系56

一、神经系统的基本结构56

二、与药物毒性有关的神经系统结构和生理特点57

第二节 药物对神经系统毒性作用类型及机制58

一、按神经组织结构的损害分类58

二、按神经系统功能的损害分类62

第三节 神经系统毒性的检查和研究方法63

第六章 药物对免疫系统的毒性作用66

第一节 机体免疫系统66

一、机体的免疫细胞66

二、机体的免疫功能67

第二节 药物对免疫功能的影响68

一、药物对免疫系统作用的特点68

二、药物对免疫功能的改变68

三、其他免疫功能的改变70

第三节 免疫毒性试验的原则71

一、各种因素71

二、评价免疫毒性的方法71

第七章 药物对血液系统的毒性作用75

第一节 骨髓的造血功能与调节因子75

一、骨髓的造血功能75

二、骨髓造血的调节因子77

第二节 药物对血液系统的毒性作用及其机制79

一、造血功能障碍79

二、血细胞破坏增加80

三、对血红蛋白的影响82

第三节 血液系统毒性的检测方法84

第八章 药物对消化系统的毒性作用88

第一节 消化系统的结构和功能88

第二节 药物对消化系统的毒性作用及机制89

一、药物对消化系统的毒性作用89

二、药物对消化道毒性作用的机制91

第三节 药物对消化系统毒性的检测方法92

一、消化系统分泌检测92

二、消化系统运动检测93

第九章 药物对内分泌系统的毒性作用95

第一节 内分泌系统的功能与调节95

第二节 药物对内分泌系统的毒性作用及机制96

一、药物对甲状腺的毒性作用96

二、药物对肾上腺的毒性作用96

三、药物对性腺的毒性作用97

四、药物对胰腺的毒性作用98

第三节 药物对内分泌系统毒性的检测方法99

一、垂体-甲状腺系统99

二、垂体-肾上腺皮质系统99

三、垂体-性腺系统100

第十章 药物对呼吸系统的毒性作用102

第一节 呼吸系统及药物毒性102

第二节 药物对呼吸系统的毒性作用及机制103

第三节 药物对呼吸系统毒性的检测方法105

一、大体解剖及一般情况检查105

二、呼吸功能检查105

三、肺脏的生化检查105

四、组织病理学检查106

五、物理学检查106

六、体外细胞试验106

第十一章 药物对眼的毒性作用108

第一节 眼睛的结构与功能108

一、角膜与结膜108

二、虹膜与眼房水109

三、晶状体109

四、视网膜与脉络膜110

第二节 药物对眼的毒性作用及机制111

一、药物对角膜和结膜的毒性111

二、药物对虹膜和眼房水的毒性111

三、药物对晶状体的毒性112

四、药物对视网膜和脉络膜的毒性112

五、药物对视神经的毒性113

第三节 药物眼毒性作用的检测方法114

一、实验动物的选择115

二、眼刺激试验程序115

三、试验方法115

四、结果判断与评价115

第三篇 药物毒性评价121

第十二章 新药临床前药物毒理学评价121

第一节 临床前药物毒理学评价的目的与意义122

第二节 临床前药物毒理学评价的内容123

一、国外情况123

二、我国《新药审批办法》的要求124

第三节 影响新药毒性试验的因素124

一、与受试药物有关的因素125

二、实验动物的内在因素125

三、改变机体反应性的外界因素126

第四节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题126

一、采用新技术和新方法评价药物126

二、免疫毒理学评价问题127

三、替代法的研究127

四、新剂型的毒理学评价问题128

五、生物技术药物的毒理学问题129

六、基因治疗的潜在风险性129

七、生物芯片技术的开发与应用130

第十三章 急性毒性作用及其评价方法131

第一节 基本概念131

一、急性毒性的定义131

二、急性毒性评价的基本要求131

第二节 LD50的测定132

一、LD50的定义及其测定意义132

二、LD50测定的设计原则及方法133

三、LD50的计算方法139

四、对LD50的评价142

第三节 其他急性毒性测定方法144

一、最大给药量法144

二、固定剂量法144

三、上下法145

四、非啮齿类动物的急性近似致死量及最大耐受量测定146

五、累积剂量设计法147

六、非致死性毒性反应及其转归147

第十四章 长期毒性作用及其试验方法149

第一节 基本概念和目的149

一、定义149

二、目的与意义150

第二节 试验设计原则及方法150

一、一般原则和要求151

二、实验动物151

三、给药期限153

四、剂量水平的选择154

五、给药方法157

六、观察及测定指标159

七、恢复期观察170

第十五章 局部毒性试验171

第一节 皮肤毒性试验171

一、皮肤急性毒性试验171

二、皮肤长期毒性试验172

三、滴鼻剂和吸入剂毒性试验173

四、应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验173

第二节 刺激试验174

一、皮肤刺激试验174

二、眼刺激试验175

三、肌肉注射剂的局部刺激试验176

四、静脉注射剂的血管刺激试验177

五、滴鼻剂和吸入剂的刺激试验177

第三节 致敏试验178

一、皮肤致敏试验178

二、注射给药过敏性试验180

第十六章 致突变作用的研究及其试验方法182

第一节 突变的基本概念182

一、突变的物质基础182

二、基因突变与染色体畸变183

三、致突变物184

四、致突变因素184

五、突变后果184

六、抗突变作用186

第二节 突变作用的分子机制186

一、直接作用于DNA186

二、干扰有丝分裂187

第三节 药物的致突变性及检测条件188

第四节 致突变试验检测方法189

一、微生物回复突变试验189

二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验194

三、啮齿动物微核试验197

四、哺乳动物培养细胞基因突变试验199

五、果蝇伴性隐性致死试验200

六、啮齿类动物显性致死试验201

七、精原细胞染色体畸变试验202

八、程序外DNA合成（UDS）试验202

九、SOS显色反应202

第十七章 生殖毒性研究204

第一节 一般生殖毒性试验204

第二节 致畸胎试验205

一、基本概念205

二、影响化合物致畸作用的因素205

三、致畸作用机制208

四、致畸胎试验方法209

五、致畸作用的评价209

第三节 围产期毒性试验210

第十八章 致癌作用研究212

第一节 致癌物的分类212

一、遗传毒性致癌物212

二、非遗传毒性致癌物213

三、暂未确定遗传毒性的致癌物215

第二节 药物致癌机制215

一、体细胞突变学说215

二、非突变学说218

第三节 药物致癌作用评价218

一、构效关系分析219

二、通过致突变试验进行致癌物筛检219

三、动物长期致癌试验220

第十九章 药物依赖性试验223

第一节 药物依赖性的特征及临床表现223

第二节 药物身体依赖性动物试验方法224

一、自然戒断试验225

二、催促戒断试验225

三、替代试验226

四、离体组织试验227

第三节 药物精神依赖性的动物试验方法228

一、自身给药试验228

二、自动控制系统228

三、自身给药试验过程228

第四节 评价药物依赖性的方法229

第二十章 药物毒性的病理学检查230

第一节 病理学检查的目的和意义230

一、目的和意义230

二、病理学检查的特点230

第二节 病理检查231

一、病理检查的层次232

二、实验动物解剖和一般检查232

三、取材233

四、固定233

五、病理学的观察方法234

第三节 药物致靶器官损伤的基本病变和作用机制238

第四节 药物毒性病理学检查须注意的问题238

第二十一章 药品非临床安全性研究质量管理规范240

第一节 GLP产生的历史240

第二节 实施GLP目的及实验范围240

一、软件建设241

二、硬件建设242

第三节 在我国实施GLP的必要性242

第四节 GLP促进新药评价243

第五节 加强中药安全性评价是中药走向世界的需要244

第六节 药品非临床研究管理规范244

一、总则244

二、组织机构和工作人员245

三、实验设施246

四、仪器设备和实验材料247

五、标准操作规程248

六、研究工作的实施248

七、资料档案250

八、监督检查和资格认证250

九、附则250

参考文献251

附录253

实验部分253

实验1 生物样品的采集及实验动物的解剖和脏器系数测定253

实验2 普鲁卡因小鼠腹腔注射LD50的测定260

实验3 眼刺激性试验263

实验4 血清丙氨酸氨基转换酶测定264

实验5 血清尿素的测定266

实验6 骨髓细胞染色体畸变试验268

实验7 沙门氏菌回复突变试验270

实验8 小鼠骨髓细胞微核试验272

实验9 体外溶血试验273

实验10 胚胎胎仔检查方法274

附录部分278

附录1 实验动物及人的体表面积比例（剂量换算用）278

附录2 实验动物体表面积278

附录3 常用生理生化指标279