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第一部分 药物结构优化概论1

第1章 概述3

1.1新药研究和开发的基本流程3

1.2新药研究和开发的关键环节4

1.2.1靶标的发现、确证和选择4

1.2.2生物学评价模型的建立与选择5

1.2.3先导化合物的发现6

1.2.4先导化合物的优化7

1.3药物（先导化合物）结构优化的方法和策略7

1.3.1药物结构优化的主要任务7

1.3.2药物结构优化的总体策略8

1.4药物结构优化过程中的评价参数10

1.4.1生物活性10

1.4.2理化性质10

1.4.3药代动力学性质10

1.4.4毒理学性质11

1.4.5评估类药性的其他参数11

参考文献12

第二部分 药物结构优化的设计策略15

第2章 基团替换策略17

2.1基团替换的基本原理和方法17

2.1.1结合基团的替换17

2.1.2结合基团位置的变化18

2.1.3结合基团电子性质的变化19

2.2基团替换的重要方法：生物电子等排20

2.2.1生物电子等排的基本概念和发展历程20

2.2.2生物电子等排的设计策略21

2.2.3生物电子等排体的分类22

2.3经典的基团替换方法与研究案例23

2.3.1氢原子的生物电子等排替换方法23

2.3.2碳原子和烷基的生物电子等排替换方法27

2.3.3羟基的生物电子等排体34

2.3.4杂原子（氧、氮、硫）的替换36

2.3.5羰基的替换方法37

2.3.6叔胺和季铵盐的替换方法37

2.4非经典的基团替换方法与研究案例38

2.4.1羟基38

2.4.2羰基42

2.4.3羧基44

2.4.4氨基酸49

2.4.5酰胺和酯50

2.4.6羟肟酸55

2.4.7脲和硫脲56

2.4.8 胍和脒类58

2.4.9 硝基60

2.4.10醚和砜62

2.4.11磷酸（酯）和焦磷酸（酯）62

2.4.12氧杂环丁烷65

2.5环状基团替换方法69

2.5.1苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换69

2.5.2环烷基替换芳环73

参考文献76

第3章 骨架跃迁策略82

3.1骨架跃迁的定义83

3.2骨架跃迁的设计步骤84

3.2.1明确骨架跃迁设计的目的84

3.2.2骨架跃迁设计84

3.2.3合成可行性评估85

3.2.4最优骨架的确定85

3.2.5骨架上取代基的进一步优化85

3.3药物中常见的骨架结构85

3.4优势骨架99

3.5杂环作为药物骨架102

3.5.1杂环成氢键能力与结构优化103

3.5.2杂环与金属离子配位结合105

3.5.3杂环在C—H键弱相互作用中的应用106

3.5.4杂环的吸电子性质及其应用110

3.6骨架跃迁方法分类111

3.6.1杂环的替换112

3.6.2环的打开和关闭112

3.6.3基于拓扑形状的跃迁113

3.7基于计算的骨架跃迁方法114

3.7.1基于相似性搜索的骨架跃迁方法114

3.7.2基于药效团匹配的骨架跃迁方法115

3.7.3基于三维构象匹配的骨架跃迁方法115

3.8骨架跃迁在结构优化中的应用实例117

3.8.1骨架跃迁提高生物活性117

3.8.2骨架跃迁克服耐药性118

3.8.3骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用119

3.8.4骨架跃迁改善药代动力学性能122

3.8.5骨架跃迁突破专利保护126

参考文献135

第4章 基团添加策略139

4.1基团添加方法139

4.1.1基团添加的方法：延伸或拼接140

4.1.2基团添加需要注意的问题140

4.2基团添加在结构优化中的应用141

4.2.1三唑类抗真菌药物的结构优化141

4.2.2雄激素受体调节剂的结构优化146

4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化148

4.2.4结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化148

4.3基团添加后引起分子结合模式改变149

4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化149

4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化150

4.3.3葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化151

4.4基于片段的药物设计153

4.4.1活性片段分子的发现154

4.4.2活性片段分子的优化155

参考文献159

第5章 结构简化策略162

5.1天然产物的结构简化163

5.1.1吗啡的结构简化163

5.1.2曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发165

5.1.3五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发166

5.1.4 IS P-1的结构简化：芬戈莫德的研发166

5.1.5星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发167

5.1.6古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发168

5.1.7曲贝替定的结构简化168

5.1.8刺桐生物碱的结构简化169

5.1.9鬼臼毒素的结构简化170

5.1.10利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱170

5.1.11 chaetocin的结构简化172

5.1.12 largazole的结构简化173

5.1.13天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物174

5.2超复杂天然产物的结构简化175

5.2.1复杂天然产物halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发175

5.3小分子药物的结构简化178

5.3.1通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼178

5.3.2通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼181

参考文献183

第6章 分子杂交策略186

6.1分子杂交的概念186

6.2分子杂交的分类187

6.2.1基于配体的分子杂交187

6.2.2基于受体的分子杂交189

6.3分子杂交在药物结构优化中的应用实例191

6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂191

6.3.2基于结构的分子杂交设计发现高效选择性C K2抑制剂192

6.3.3新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计193

6.3.4基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂193

6.3.5通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物195

6.3.6分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂196

6.3.7分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂197

6.3.8新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计199

6.3.9由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物200

6.3.10杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物202

6.3.11基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂202

6.3.12分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB 1相互作用小分子抑制剂204

6.3.13分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物205

6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂205

6.3.15基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物207

参考文献208

第7章 构象限制策略211

7.1构象限制的理论基础212

7.2构象分析方法213

7.3构象限制与生物利用度213

7.4肽模拟物214

7.5甲基在构象限制中的作用216

7.6二面角的优化217

7.7环丙基在构象限制中的作用218

7.7.1基于环丙基优化H3/H4受体配体218

7.7.2基于环丙基构象限制优化？唑烷酮类抗菌药220

7.7.3基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂220

7.8成环在构象限制中的应用221

7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计222

7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计223

7.9构象限制在提高药物作用选择性中的应用224

7.9.1通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂224

7.9.2基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂224

参考文献225

第三部分 药物理化性质经验规则229

第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建233

8.1全球上市小分子药物数据库构建233

8.1.1上市小分子药物来源及数据库构建过程233

8.1.2全球上市药物LDD数据库分类235

8.2全球中止药物数据库构建235

8.2.1药物来源及数据库构建过程235

8.2.2近二十年中止药物数据库分类236

参考文献237

第9章 熔点经验规则238

9.1引言238

9.2上市小分子药物熔点规则统计分析239

9.2.1全集药物239

9.2.2口服药物240

9.2.3 CNS药物和非CNS药物241

9.2.4心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物243

9.2.5不同集合药物熔点分布规则对比分析246

9.3上市药物和中止药物的熔点对比分析247

9.4小结249

9.5熔点经验规则250

参考文献250

第10章 分子量经验规则251

10.1引言251

10.2文献已报道的分子量经验规则251

10.2.1 Lipinski五规则251

10.2.2类先导三规则252

10.2.3其他非典型分子量规则研究253

10.2.4 CNS药物分子量规则255

10.2.5上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异255

10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析257

10.3.1全集药物258

10.3.2口服药物258

10.3.3 CNS药物259

10.3.4心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物260

10.4上市药物和中止药物的分子量对比分析262

10.5小结264

10.6分子量经验规则265

参考文献265

第11章 脂水分配系数（IgP）经验规则266

11.1引言266

11.2文献已报道的1gP经验规则267

11.3 LDD上市药物库IgP经验规则分析268

11.3.1全集药物268

11.3.2口服药物269

11.3.3 CNS药物270

11.3.4心血管药物270

11.3.5抗感染药物271

11.3.6抗肿瘤药物272

11.4小结273

11.5 IgP经验规则273

参考文献274

第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则275

12.1引言275

12.2文献已报道的pKa经验规则276

12.3 LDD上市药物库 pKa经验规则分析277

12.3.1全集药物277

12.3.2口服药物277

12.3.3 CNS药物278

12.3.4心血管药物279

12.3.5抗感染药物和抗肿瘤药物279

12.4小结280

12.5 pKa经验规则281

参考文献281

第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则282

13.1引言282

13.2文献已报道的HBA/HBD数目经验规则283

13.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析284

13.3.1全集药物284

13.3.2口服药物286

13.3.3 CNS药物287

13.3.4心血管药物288

13.3.5抗感染药物289

13.3.6抗肿瘤药物291

13.4小结292

13.5 HBA/HBD经验规则293

参考文献293

第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则295

14.1引言295

14.2文献已报道的环系结构经验规则296

14.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析297

14.4小结301

14.5芳香环/非芳香环数目经验规则302

参考文献303

第15章 14种常见官能团经验规则304

15.1引言304

15.2文献已报道的官能团经验规则305

15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析305

15.3.1按集合分类统计分析306

15.3.2按官能团分类统计分析310

15.4小结313

15.5官能团经验规则314

参考文献315

第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则316

16.1引言316

16.2文献已报道的药物分子元素组成经验规则317

16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析317

16.3.1全集药物317

16.3.2口服药物318

16.3.3 CNS药物319

16.3.4心血管药物320

16.3.5抗感染药物320

16.3.6抗肿瘤药物321

16.4小结322

16.5 R值经验规则323

参考文献323

索引324