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1 前言1

1.1 背景1

1.1.1 指南说明1

1.1.2 法规背景1

1.1.3 技术背景1

1.2 范围2

1.3 框架2

2 质量风险管理4

2.1 质量风险点5

2.2 质量风险管理案例6

2.2.1 最终灭菌产品的质量风险评估案例7

2.2.2 非最终灭菌产品的风险评估案例13

2.2.3 注射剂车间风险评估实例20

3 生产管理45

3.1 无菌制剂工艺流程概述46

3.2 产品生产实现要素49

3.2.1 物料49

3.2.2 厂房设施51

3.2.3 设备52

3.2.4 公用系统52

3.3 关键控制项目56

3.3.1 内毒素控制56

3.3.2 时限管理59

3.3.3 批次划分60

3.3.4 清场管理60

3.3.5 取样管理62

4 人员63

4.1 无菌药品生产对人员的基本要求和原则63

4.1.1 人员的培训63

4.1.2 人员卫生65

4.1.3 人员监测计划66

4.1.4 实验室人员67

4.2 无菌生产洁净区人员的良好行为规范67

4.3 无菌生产洁净区着装和更衣确认69

4.4 无菌生产洁净区衣物的管理73

5 清洗和准备75

5.1 胶塞77

5.1.1 胶塞的清洗和准备77

5.1.2 胶塞清洗机81

5.2 玻璃容器84

5.2.1 玻璃容器的清洗和准备84

5.2.2 洗瓶机87

5.2.3 隧道烘箱88

5.3 塑料容器90

5.4 工器具91

5.5 颗粒杂质92

5.6 保存和传递94

6 药液的配制95

6.1 最终灭菌药液的配制96

6.1.1 起始物料97

6.1.2 溶液的配制100

6.1.3 微生物污染水平控制104

6.2 非最终灭菌药液的配制105

6.2.1 起始物料106

6.2.2 溶液的配制107

6.2.3 微生物污染水平控制107

6.3 过滤工艺109

6.4 药液配制设备123

7 灌装130

7.1 最终灭菌产品的灌装133

7.1.1 大容量注射剂的灌装133

7.1.2 小容量注射剂的灌装135

7.2 非最终灭菌产品的灌装137

7.2.1 非最终灭菌小容量注射剂的灌装137

7.2.2 粉针剂的分装139

7.3 灌装设备142

8 冻干148

8.1 冻干流程149

8.2 冻干工艺的验证155

8.3 冻干机162

8.3.1 设备技术要求162

8.3.2 设备确认164

9 轧盖169

9.1 轧盖工序170

9.2 轧盖的环境要求172

9.3 轧盖机174

10 灭菌方法176

10.1 灭菌概述176

10.2 湿热灭菌178

10.2.1 湿热灭菌概述179

10.2.2 湿热灭菌程序的开发184

10.2.3 湿热灭菌确认与验证193

10.2.4 灭菌系统的日常维护196

10.3 干热灭菌197

10.3.1 干热灭菌概述197

10.3.2 干热灭菌确认与验证199

10.3.3 干热灭菌设备日常管理要点204

10.4 辐射灭菌205

10.4.1 辐射灭菌概述205

10.4.2 辐射灭菌的确认和验证207

10.4.3 辐射灭菌的日常管理要点210

10.5 环氧乙烷灭菌219

10.5.1 环氧乙烷灭菌概述219

10.5.2 环氧乙烷灭菌的确认和验证223

10.6 过滤除菌229

10.6.1 除菌级过滤器的验证／细菌截留230

10.6.2 完整性检测238

10.6.3 过滤器的选择和特性描述248

11 无菌药品的最终处理256

11.1 密封完整性测试257

11.2 颗粒／可见异物和其他缺陷检查265

11.3 半成品的灯检、贴签和包装269

12 无菌工艺模拟试验270

12.1 无菌工艺模拟试验方法271

12.2 无菌工艺模拟试验的实施275

12.3 无菌工艺模拟试验结果解读280

13 清洁和消毒284

13.1 概述284

13.2 清洁消毒体系建立287

13.3 清洁消毒效果292

14 环境监控298

14.1 污染来源298

14.2 洁净区级别的划分299

14.3 监测方案301

14.3.1 限度303

14.3.2 监测方法和设备304

14.3.3 取样计划308

14.3.4 取样点及取样量的设置310

14.4 超标处理312

14.5 数据分析317

14.6 环境微生物的鉴别317

15 无菌检查318

15.1 无菌检查的环境条件318

15.2 方法描述323

15.3 观察和评价324

15.4 检验数量和检验量326

15.4.1 检验数量326

15.4.2 检验量（样品量）329

15.5 培养基出现浑浊时的处理程序330

15.6 培养基331

15.6.1 培养基种类331

15.6.2 培养基控制（培养基的适用性检查）332

15.7 方法验证334

15.8 参数放行法336

15.9 案例分析338

16 吹灌封技术345

16.1 工艺流程346

16.2 系统和产品设计348

16.2.1 设备系统设计348

16.2.2 产品设计348

16.2.3 空气系统设计349

16.3 验证和确认350

16.4 生产过程控制351

17 隔离技术353

17.1 隔离技术和设备的要求及应用353

17.2 隔离系统的验证366

17.3 隔离系统的维护体系373

附录一 大容量注射剂GMP实施案例376

1．大容量注射剂的剂型特点376

2．生产工艺流程与平面布置376

3．生产过程质量风险与质量风险控制点379

3.1 原辅料称重379

3.2 配制379

3.3 过滤381

3.4 灌装与压塞381

3.5 轧盖384

3.6 灭菌385

3.7 灯检389

3.8 包装390

4．无菌保证管理体系390

4.1 生产管理390

4.2 质量管理390

5．细菌内毒素风险与控制391

5.1 物料的细菌内毒素污染391

5.2 产品中微生物代谢产生的细菌内毒素391

6．微粒污染风险与控制391

附录二 冻干粉针剂GMP实施案例393

1．冻干药品生产的基本知识393

1.1 概述393

1.2 工艺流程393

1.3 工艺的特殊点394

1.4 生产验证／确认的要求395

1.5 生产过程质量控制的项目396

2．冻干药品GMP的实施指南398

2.1 围绕质量风险控制设置工艺系统398

2.2 工艺区域环境需求的建立414

附录三 无菌分装粉针剂GMP实施案例420

1．无菌分装粉针剂工艺流程420

2．无菌分装粉针剂生产工艺布局要求420

3．无菌分装粉针剂生产管理要点423

3.1 西林瓶清洗和灭菌423

3.2 胶塞处理423

3.3 分装423

3.4 轧盖424

3.5 无菌室（区）内的清洁与消毒424

3.6 包装424

3.7 即配型粉-液多室袋的特殊要求424

4．无菌分装粉针剂关键质量控制要点425

4.1 容器具、管道及设备的清洗及灭菌425

4.2 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌425

4.3 培养基无菌灌装模拟试验425

4.4 除菌过滤及过滤器的完整性试验426

4.5 灭菌426

4.6 分装426

4.7 灯检及包装426

5．无菌分装粉针剂验证工作要点426

5.1 厂房及辅助系统的验证要点426

5.2 生产设备及工艺的验证要点427

6．无菌分装粉针剂常见问题分析427

6.1 澄清度问题427

6.2 可见异物428

6.3 变色、结块428

6.4 装量不稳定429

6.5 跳塞429

6.6 抗生素与包装材料相容性试验429

附录四 小容量（中药）注射剂GMP实施案例430

1．中药注射剂生产的基本知识430

1.1 概述430

1.2 工艺流程430

1.3 工艺的特殊点432

1.4 生产验证／确认的要求433

1.5 变更管理434

1.6 中间质量控制的项目、频次436

2．中药注射剂GMP的实施指南438

2.1 围绕质量风险控制设置工艺系统438

2.2 生产的主要工艺、关键设备438

2.3 工艺区域环境标准的建立454

词汇表456

术语表459

关键词表465