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第1章 导言1

1.1 化学的研究领域1

目录1

1.2 化学家的基本问题2

1.3 化学信息学的范畴4

1.4 化学信息学的学习6

1.5.2 数据8

1.5.1 目标物的表征8

1.5 主要任务8

1.6.1 结构数据库9

1.6 化学信息学的历史9

1.5.3 学习9

1.6.5 化学反应与合成设计10

1.6.4 结构解析10

1.6.2 定量结构与活性关系10

1.6.3 分子模拟10

1.7 本书的内涵11

1.8 化学信息学的教学12

2.1 引言13

第2章 化合物的表示法13

2.2 化学命名15

2.2.3 （无机）化合物的经验式的描述16

2.2.2.1 元素的描述16

2.2.1 化学命名的发展16

2.2.2 化学元素的表达16

2.2.5 无机和有机化合物的系统命名17

2.2.4.1 现行表示法17

2.2.3.1 现行表示法17

2.2.4 有机化合物的经验式表示法17

2.3.1 Wiswesser线性符号表示法19

2.3 线性符号表示法19

2.3.2 ROSDAL21

2.3.1.1 应用21

2.3.3 SMILES编码22

2.3.2.1 应用22

2.3.4 Sybyl线性符号表示法24

2.3.3.1 应用24

2.3.4.1 应用25

2.4.1 图论26

2.4 结构的编码26

2.4.1.1 图论基础27

2.4.2.1 邻接矩阵29

2.4.2 矩阵表达29

2.4.2.5 键矩阵30

2.4.2.4 关联矩阵30

2.4.2.2 距离矩阵30

2.4.2.3 原子连接矩阵30

2.4.2.6 键-电子矩阵31

2.4.3 连接表33

2.4.4 化学结构的输入与输出35

2.4.5 标准的结构交换格式37

2.4.6 指南：Molfile和SDfile39

2.4.6.1 Molfile的结构40

2.4.6.3 库和工具箱43

2.4.6.2 SDfile的结构43

2.5.1 环识别45

2.5 结构信息的表达45

2.5.1.2 所有的环46

2.5.1.1 最小环数目46

2.5.1.3 最小基本环47

2.5.2.1 结构异构体和同构48

2.5.2 表达的无歧义性和惟一性48

2.5.2.2 标准化49

2.5.3 摩根算法50

2.5.3.1 指南：摩根算法51

2.6.1 用连接表来表达分子结构的不足53

2.6 连接表的不足53

2.6.2.3 共轭性和芳香性54

2.6.2.2 简单的单键和双键54

2.6.2 用电子体系表达分子结构54

2.6.2.1 基本概念54

2.6.2.6 带电物质和自由基56

2.6.2.5 非键轨道56

2.6.2.4 π体系的正交性56

2.6.2.9 有机金属化合物57

2.6.2.8 缺电子化合物57

2.6.2.7 电离状态57

2.7 化合物结构的特殊标记58

2.6.3 从VB表达中产生RAMSES58

2.7.2 碎片编码59

2.7.1 Markush结构59

2.7.3.1 Hashed指纹60

2.7.3 指纹60

2.7.2.1 应用60

2.7.4 Hash编码61

2.8.1 基本概念62

2.8 立体化学的表征62

2.7.4.1 应用62

2.8.2 分子手性和构型异构体的表征64

2.8.2.1 手性的探测与表征66

2.8.3 排序列表67

2.8.5 置换说明68

2.8.4 旋转序列68

2.8.6 Molfile和SMILES中的立体化学69

2.8.6.1 Molfile中的立体化学70

2.8.6.2 SMILES中的立体化学71

2.8.7 指南：通过置换基团来解决立体化学问题72

2.8.7.1 四价碳的立体化学73

2.8.7.2 双键的立体化学75

2.9.1 分层介绍化学结构表征77

2.9 三维结构的表征77

2.9.2 三维结构的表征78

2.9.3 为什么需要三维结构以及怎样获得三维结构80

2.9.4 三维结构的自动生成82

2.9.5 获取所有构象：何谓构象分析？88

2.9.6 全体构象的自动生成89

2.9.7.1 简介95

2.9.7 指南：三维结构编码（PDB,STAR,CIF,mmCIF）95

2.9.7.2 PDB文件格式96

2.9.7.3 STAR文件格式和字典102

2.9.7.4 晶体信息文件（CCDC）103

2.9.7.6 软件105

2.9.7.5 mmCIF文件格式105

2.10 分子表面106

2.10.1 范德华表面108

2.10.3 溶剂可及表面109

2.10.2 Connolly表面109

2.10.6 基于等值的电子密度表面110

2.10.5 酶腔表面（Enzyme Cavity Surface，联合表面）110

2.10.4 溶剂排斥表面110

2.11.1 历史回顾111

2.11 分子模型可视化111

2.10.7 用实验方法获取表面111

2.11.2.3 球棍模型113

2.11.2.2 帽棍模型113

2.11.2 结构模型113

2.11.2.1 金属线结构模型113

2.11.2.4 空间填充模型114

2.11.3.1 圆柱体模型115

2.11.3 生物大分子模型115

2.11.5.1 基于等表面的性质（Properties Based on Isosurfaces）116

2.11.5 分子属性的可视化116

2.11.3.2 带状模型116

2.11.3.3 管状模型116

2.11.4 晶体图模型（Crystallographic Model）116

2.12.1 概述118

2.12 工具：化学结构绘制软件——分子编辑软件与显示软件118

2.12.2 分子编辑器119

2.12.2.1 单机应用120

2.12.2.2 基于网页（web）的应用124

2.12.3.1 单机应用127

2.12.3 分子显示器（Molecule Viewers）127

2.12.3.2 基于网页（web）的应用129

2.13 基于网页（Web）的三维结构产生工具137

3.1 引言148

第3章 化学反应表达148

3.3 反应中心151

3.2 反应类型151

3.4.1 物化效应153

3.4 化学反应度153

3.4.1.1 电荷分布154

3.4.1.5 立体效应155

3.4.1.4 极化效应155

3.4.1.2 诱导效应155

3.4.1.3 共振效应155

3.4.2.1 前沿分子轨道理论156

3.4.2 化学反应度定量的简单方法156

3.4.1.6 立体电子效应156

3.4.2.2 线性自由能关系（Linear Free Energy Relationships,LFER）157

3.5 反应分类159

3.4.2.3 经验反应度公式159

3.5.1.1 Hendrickson方案160

3.5.1 模型驱动方法160

3.5.1.2 Ugi方法161

3.5.2.1 HORACE166

3.5.2 数据驱动的方法166

3.5.1.3 信息化学反应分类166

3.5.2.2 反应前景167

3.7 指南：反应的立体化学170

3.6 反应的立体化学170

4.1.1 数据、信息和知识175

4.1 引言175

第4章 数据175

4.1.2 数据采集途径176

4.2.1 数据质量的重要性177

4.2 数据采集177

4.2.3 实验数据179

4.2.2 数据复杂度179

4.2.4.1 DAT文件180

4.2.4 数据交换180

4.2.4.2 JCAMP-DX格式181

4.2.4.3 PMML182

4.2.5 实际数据和它们潜在的不足183

4.3.1 中心化、定标度和自标度184

4.3 数据预处理184

4.3.2.1 快速傅里叶变换（Fast Fourier Transformation,FFT）186

4.3.2 高级方法186

4.3.2.3 奇异值分解（Singular Value Decomposition,SVD）187

4.3.2.2 小波变换（Wavelet transformation,WT）187

4.3.3.1 基于遗传算法（genetic algorithm,GA）的方法188

4.3.3 变量选择188

4.3.3.2 基于正交化（orthogolization）的方法189

4.3.4 目标选择（或称样本选择）190

4.3.3.4 基于主成分分析（principal component analysis,PCA）的方法190

4.3.3.3 基于模拟退火（Simulated Annealing,SA）的方法190

4.4.1 训练集和测试集192

4.4 准备验证模型质量的数据192

4.4.2 测试数据集的收集193

5.1 引言196

第5章 化学数据库和数据资源196

5.2.1 信息系统中的数据库197

5.2 基本数据库理论197

5.2.2 搜索引擎198

5.2.3 访问数据库199

5.2.4.1 层次数据库系统200

5.2.4 数据库系统类型200

5.2.4.2 网络模型202

5.2.4.3 关系模型203

5.2.4.4 基于对象的模型204

5.3.1 文献数据库205

5.3 数据库分类205

5.3.2.2 化合物目录206

5.3.2.1 数字数据库206

5.3.2 事实数据库206

5.4.1 化学文摘文件207

5.4 文献数据库207

5.3.2.3 研究项目数据库207

5.3.2.4 元数据库207

5.3.3 结构数据库207

5.3.4 反应数据库207

5.5 指南：使用化学文摘系统208

5.4.3 Medline（在线医药文献、分析和获取系统）208

5.4.2 SCISEARCH208

5.5.2.1 入门209

5.5.2 用SciFinder Scholar 2002访问CAS209

5.5.1 在线访问209

5.5.2.2 各种主题检索210

5.6 特性（数字）数据库213

5.6.2 Gmelin214

5.6.1 Beilstein数据库214

5.7.1 例1结构与事实联合检索215

5.7 指南：检索Beilstein数据库［23］215

5.6.3 DETHERM215

5.7.2 例2反应检索218

5.8 波谱数据库221

5.9 晶体结构数据库222

5.8.1 SpecInfo222

5.9.3 PDB223

5.9.2 CSD223

5.9.1 ICSD223

5.10.2 EMBL224

5.10.1 GenBank（基因序列库）224

5.10 分子生物学数据库224

5.11.1 CAS登录数据库225

5.11 结构数据库225

5.10.3 PIR（蛋白质信息资源）225

5.10.4 SWISS-PROT225

5.10.5 CA登录数据库225

5.12 化学反应数据库226

5.11.2 国家癌症研究所（NCI）数据库226

5.13.1 简介227

5.13 指南：检索ChemInform反应数据库227

5.12.1 CASREACT227

5.12.2 ChemInform RX227

5.13.2 例1反应检索228

5.13.3 例2高级反应检索229

5.13.4 对检索结果的反应进行分类230

5.14 专利数据库231

5.14.1 INPADOC232

5.15 互联网上的化学信息233

5.14.3 MARPAT233

5.14.2 世界专利索引（WPINDEX）233

5.16 指南：搜索互联网上的化学信息234

5.17.1 简介：从互联网上提取环境科学信息的困难236

5.17 指南：搜索互联网的环境科学信息236

5.17.2.1 元数据库和门户网站237

5.17.2 从互联网上提取环境科学信息的方法237

5.17.2.2 搜索引擎238

5.17.2.3 数据库239

5.18 工具：互联网（化学在线数据库）240

6.1 引言249

第6章 化学结构检索249

6.2 全结构检索250

6.3.1 基本思想253

6.3 子结构检索253

6.3.2 回溯算法255

6.3.3 回溯算法的优化257

6.4.1 结构相似性基本概念258

6.4 结构相似性搜索258

6.3.4 筛法258

6.4.2 结构相似性测度259

6.4.3.1 结构相似性搜索过程265

6.4.3 结构相似性搜索过程265

6.4.3.2 结构描述子的选择与编码266

6.4.3.5 相似度得分267

6.4.3.4 查询目标的说明267

6.4.3.3 相似性测度的选择267

6.5 三维结构搜索方法268

6.4.3.6 应用领域268

7.1.1 简介273

7.1 计算性质的经验方法273

第7章 物理化学参数的计算273

7.1.2 原子贡献的加和性274

7.1.2.1 杂化状态275

7.1.4 基团贡献的加和性276

7.1.3 键贡献的加和性276

7.1.5 环效应278

7.1.6 药物-受体结合自由能279

7.1.7.1 电荷分布的计算281

7.1.7 衰减模型281

7.1.7.2 极化效果285

7.2.1 简介287

7.2 分子力学287

7.2.3 通用力场的函数形式288

7.2.2 没有原子类型的非力场计算288

7.2.3.1 键的伸缩289

7.2.3.3 扭转项291

7.2.3.2 键角弯曲291

7.2.3.4 平面外弯曲292

7.2.3.5 静电相互作用293

7.2.3.6 范德华作用294

7.2.3.7 剪力项295

7.2.4 可利用的力场296

7.2.4.1 用于小分子的力场297

7.2.4.2 用于生物分子的力场299

7.3.1 简介304

7.3 分子动力学304

7.3.2 分子的连续运动305

7.3.3.1 算法306

7.3.3 方法306

7.3.3.2 加快计算的方法307

7.3.3.3 溶剂效应308

7.3.4 不变的能量、温度或压力？311

7.3.3.4 周期边界条件311

7.3.5 远程作用力312

7.3.6 分子动力学技术的应用313

7.4.1 分子轨道理论318

7.4 量子力学318

7.4.2 半经验分子轨道理论322

7.4.3 从头计算分子轨道理论324

7.4.4 密度泛函理论329

7.4.5.1 净原子电荷331

7.4.5 量子力学可计算的性质331

7.4.5.3 极化率332

7.4.5.2 偶极矩和更高的多极矩332

7.4.5.6 局部电离势333

7.4.5.5 表面描述子333

7.4.5.4 轨道能量333

7.4.6.2 杂化QM/MM计算334

7.4.6.1 线性缩放方法334

7.4.6 用于很大的分子的量子力学技术334

7.4.7 量子力学方法在化学信息学中的发展335

8.1 引言341

第8章 结构描述子的计算341

8.1.2 结构描述子的分类342

8.1.1 结构描述子的定义342

8.2 关键结构和1D指纹343

8.2.1 距离和相似量度标准344

8.3 拓扑描述子345

8.3.2 邻接矩阵346

8.3.1 图论的一些基本原理346

8.3.4 距离矩阵347

8.3.3 Laplacian矩阵347

8.3.6 Randic连接指数348

8.3.5 Wiener指数348

8.3.8 特征树349

8.3.7 拓扑自相关向量349

8.4.2 3D自相关350

8.4.1 3D结构产生350

8.3.9 更深入的拓扑描述子350

8.4 3D描述子350

8.4.2.1 二甲苯异构体的例子351

8.4.4 径向分布函数编码352

8.4.3 基于电子衍射编码的3D分子结构表征（3D MoRSE Code）352

8.5.1 手性定量描述子354

8.5 手性描述子［34］354

8.5.2 连续函数的手性度量（CCM）355

8.6.1 简介356

8.6 指南：独立于构象的手性和取决于构象的手性代码［34］356

8.5.3 手性代码356

8.6.2.4 组合特征357

8.6.2.3 组合枚举357

8.6.2 独立于构象的手性代码（CICC）357

8.6.2.1 预备计算知识357

8.6.2.2 与手性中心键连的相邻原子357

8.6.3.2 组合枚举358

8.6.3.1 总体印象358

8.6.2.5 代码产生358

8.6.3 取决于构象的手性代码（CDCC）358

8.6.3.4 组合特征359

8.6.3.3 组合中4个原子的分级359

8.6.3.6 应用举例361

8.6.3.5 代码产生361

8.7.1 比较分子场分析（CoMFA）363

8.7 深入的描述子363

8.7.4 HYBOT描述子364

8.7.3 4D-QSAR364

8.7.2 BUCT描述子364

8.8 独立于结构的描述子365

8.9 结构描述子的性质366

9.2 机器学习方法372

9.1 引言372

第9章 数据分析方法372

9.2.2 无监督学习373

9.2.1 机器学习过程373

9.3 决策树374

9.2.3 有监督学习374

9.4.1 多元统计方法375

9.4 化学计量学375

9.4.2 相关376

9.4.3 多元线性回归分析377

9.4.4 主成分分析378

9.4.7 例子：矿物水样中的离子浓度380

9.4.6 偏最小二乘／特征结构投影380

9.4.5 主成分回归380

9.4.8 工具：在线数据分析服务（ELECTRAS）381

9.5.1 人脑的模拟：生物神经元与人工神经元383

9.5 神经网络383

9.5.2.2 学习策略385

9.5.2.1 训练385

9.5.2 网络385

9.5.3.2 训练386

9.5.3.1 结构386

9.5.3 Kohonen网络386

9.5.4 评论：Kohonen网络在橄榄油分类中的应用（运用ELECTRAS）［9］387

9.5.5.1 结构389

9.5.5 对传神经网络389

9.5.6 工具：SONNIA［12］（用于信息分析的自组织神经网络）390

9.5.5.2 训练390

9.5.7.2 训练391

9.5.7.1 结构391

9.5.7 反向传播网络391

9.5.8 指南：神经网络392

9.6.1 一些概念393

9.6 模糊集以及模糊逻辑393

9.5.9 神经网络的任务和正确选择神经网络的方法393

9.6.2 化学中的模糊逻辑应用394

9.7.1 染色体的表示及编码395

9.7 遗传算法395

9.7.4 函数选择396

9.7.3 适应和目标函数396

9.7.2 个体的初始化396

9.7.6 指南：用于结构活性研究中的相关描述子的选择397

9.7.5 遗传操作子397

9.8 数据挖掘398

9.7.6.1 例子：药物设计398

9.8.3 预测和回归399

9.8.2 聚类和相似性探测399

9.8.1 分类399

9.9 可视化数据挖掘400

9.8.6 化学中的数据挖掘400

9.8.4 关联400

9.8.5 描述的探测400

9.9.1 可视化数据挖掘方法的优点401

9.9.2.2 可视化技术402

9.9.2.1 数据类型402

9.9.2 信息可视化技术402

9.10 专家系统403

9.9.2.3 交互及变形技术403

9.10.1 专家系统的构架404

9.10.3.1 DENDRAL405

9.10.3 化学中的专家系统405

9.10.2 专家系统的任务405

9.10.3.2 EROS406

10.1.1 简介410

10.1 化合物性质的预测410

第10章 应用410

10.1.2 线性自由能关系（LFER）411

10.1.3.3 模型构建412

10.1.3.2 描述子分析412

10.1.3 定量结构-性质关系（QSPR）412

10.1.3.1 结构表示412

10.1.4 正辛醇／水分配系数（logPow）的预测413

10.1.4.1 其他基于子结构的方法414

10.1.4.2 QSPR模型415

10.1.5.1 水溶性预测方法416

10.1.5 水溶性（logS）的预测416

10.1.5.2 指南：用18个拓扑描述子建立预测水溶性模型418

10.1.5.3 用32个径向分布函数值和8个描述子建立的模型422

10.1.6.2 毒性的模型化424

10.1.6.1 如何定量化毒性424

10.1.6 化合物毒性的预测424

10.1.7 指南：把化合物归类于不同的作用模式中427

10.1.8 结论和展望430

10.2.2.1 基于碎片的描述子433

10.2.2 分子描述子433

10.2 结构-波谱的相互关系433

10.2.1 前言433

10.2.2.2 拓扑结构编码434

10.2.3 13C NMR波谱435

10.2.2.3 三维分子描述子435

10.2.4.1 化学位移预测437

10.2.4 1H NMR波谱437

10.2.4.2 工具：预测1H NMR化学位移441

10.2.5.2 红外光谱模拟445

10.2.5.1 总论445

10.2.5 红外光谱445

10.2.5.3 工具：TeleSpec-红外光谱模拟的在线服务446

10.2.6 质谱449

10.2.7 计算辅助结构解析450

10.3 化学反应和合成设计455

10.3.1.1 引言456

10.3.1 化学反应的预测456

10.3.1.2 反应知识库的知识提取457

10.3.1.3 指南：吡唑合成中对区域化学的预测458

10.3.1.4 CAMEO462

10.3.1.5 EROS463

10.3.1.6 指南：在土壤中s-三嗪除草剂降解反应的模拟466

10.3.1.7 生化反应途径468

10.3.1.8 指南：生化途径的多维检索475

10.3.2.1 导论478

10.3.2 计算机辅助的合成设计478

10.3.2.2 基本术语480

10.3.2.4 合成设计系统483

10.3.2.3 计算机辅助的有机合成中的有关概念483

10.3.2.5 指南：用WODCA程序进行合成设计493

10.4.1 简介503

10.4 药物设计503

10.4.2 影响药物设计的经济方面考虑504

10.4.3 药物设计中的术语及其定义505

10.4.4.1 靶标鉴定及确证506

10.4.4 药物发现过程506

10.4.4.2 先导化合物发现与优化507

10.4.5.1 化合物选择和相似度／多样性检索508

10.4.5 化学信息学在药物设计中应用的各个领域508

10.4.4.3 预临床和临床试验508

10.4.5.3 虚拟筛选509

10.4.5.2 HTS数据分析509

10.4.5.5 进一步的问题510

10.4.5.4 组合化合物库的设计510

10.4.6 基于配体的和基于结构的药物设计511

10.4.6.1 基于配体的药物设计512

10.4.6.2 基于结构的药物设计514

10.4.7 应用517

10.4.7.1 发现生物活性分子与发现先导化合物结构之异同-基于配体的药物设计之实例517

10.4.7.2 基于结构的药物设计之实例519

10.4.8 展望521

第11章 将来的发展方向527

附录530

索引（按汉语拼音顺序排序）535