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1 蛋白质分子结构1

1.1 引言1

1.2 蛋白质结构层次1

1.2.1 一级结构1

1.2.2 蛋白质的立体结构2

1.2.3 蛋白质体系2

1.3 氨基酸2

1.4 蛋白质的一级结构3

1.4.1 一级结构的形成3

1.4.2 来自一级结构的信息3

1.5 多肽链立体结构原理4

1.5.1 肽链4

1.5.2 肽单位4

1.5.3 两面角5

1.5.4 多肽链的构象6

1.5.5 Ramachandran构象图6

1.6 维持和稳定蛋白质高级结构的因素8

1.6.1 离子键（静电作用）8

1.6.2 氢键8

1.6.3 范德瓦力9

1.6.4 疏水性相互作用9

1.6.5 二硫键9

1.7 蛋白质的二级结构10

1.7.1 二级结构的一般概念10

1.7.2 α螺旋10

1.7.3 β折叠12

1.7.4 转角13

1.7.5 Ω环14

1.7.6 无规卷曲14

1.7.7 二级结构的可变性14

1.8 超二级结构和折叠子15

1.8.1 连接肽段15

1.8.2 超二级结构的概念15

1.8.3 经常出现的超二级结构式样15

1.8.4 复杂超二级结构16

1.8.5 折叠子16

1.9 结构域和三级结构17

1.9.1 结构域17

1.9.2 三级结构的概况18

1.9.3 三级结构的形成18

1.9.4 三级结构的主要特点19

1.9.5 结构域的组合20

1.9.6 球状蛋白质的形态解剖20

1.9.7 球状蛋白质三级结构的一般特点26

1.9.8 蛋白质结构的转换26

1.9.9 蛋白质与多肽结构的差别27

1.10 蛋白质的四级结构27

1.10.1 四级结构和亚基27

1.10.2 蛋白质聚合成四级结构的优越性28

1.10.3 亚基的种类和排布28

1.10.4 生物超分子体系29

2 核酸的结构30

2.1 DNA的一级结构30

2.1.1 什么是DNA的一级结构30

2.1.2 DNA的大小31

2.1.3 两类不同的遗传信息及一级结构的多样性31

2.2 DNA的二级结构32

2.2.1 DNA二级结构的物理和化学特性32

2.2.2 维持双螺旋分子稳定性的力34

2.2.3 DNA二级结构的不均一性、多样性34

2.3 DNA的变性和复性38

2.3.1 双螺旋结构的变性38

2.3.2 DNA双螺旋结构变性的定量分析38

2.3.3 破坏DNA双螺旋的条件40

2.3.4 复性40

2.3.5 DNA的碱基配对41

2.3.6 复性动力学曲线41

2.4 DNA的超螺旋结构43

2.4.1 DNA超螺旋44

2.4.2 超螺旋的拓扑学描述44

2.4.3 共价闭合环状DNA的性质45

2.4.4 DNA的负超螺旋46

2.5 真核生物的染色质47

2.5.1 染色质的基本概念47

2.5.2 两类染色质47

2.5.3 组蛋白47

2.5.4 核小体48

2.5.5 染色质的高级结构50

2.6 RNA50

2.6.1 RNA特点以及与DNA的差异50

2.6.2 RNA的种类51

2.6.3 细胞中的主要RNA52

3 基因与基因组56

3.1 基因和基因组的概念56

3.1.1 遗传物质56

3.1.2 基因和基因组57

3.2 病毒和原核生物基因组57

3.2.1 病毒基因组的一般特点57

3.2.2 病毒的结构58

3.2.3 噬菌体基因组的例子59

3.2.4 几种病毒的基因组60

3.2.5 细菌基因组63

3.3 真核生物基因组65

3.3.1 真核生物基因组的特点65

3.3.2 真核生物基因组的复性动力学研究65

3.3.3 真核生物基因组的几种组分68

3.4 真核细胞的基因家族及其结构72

3.4.1 rRNA基因家族72

3.4.2 5S rRNA基因73

3.4.3 组蛋白基因家族74

3.4.4 珠蛋白基因家族74

3.4.5 生长激素基因家族75

3.4.6 超基因75

3.5 真核生物基因的结构76

3.5.1 基因不连续性发现的背景76

3.5.2 基因不连续性的证实76

3.5.3 真核生物基因的外显子与内含子78

3.5.4 外显子与内含子的关系79

3.5.5 内含子的功能81

3.5.6 外显子与蛋白质结构域82

3.6 线粒体基因的结构与功能84

3.6.1 线粒体DNA84

3.6.2 线粒体DNA的复制、转录和蛋白质合成84

3.6.3 线粒体DNA的变异85

3.7 解读基因组85

3.7.1 人类基因组研究的目标和内容85

3.7.2 结构基因组学及其研究策略85

3.7.3 功能基因组学88

3.7.4 蛋白质组研究89

3.7.5 生物信息学91

4 生物大分子的相互作用93

4.1 概述93

4.1.1 生物大分子的概念93

4.1.2 生物大分子之间相互作用的要素94

4.1.3 生物大分子相互作用的过程95

4.1.4 大分子特异性作用的物理和化学基础95

4.2 蛋白质－蛋白质的相互作用96

4.2.1 蛋白质相互作用的结构基础96

4.2.2 参与蛋白质相互作用的结构域例子97

4.2.3 酶－底物的相互作用101

4.2.4 抗体－抗原的相互作用109

4.3 蛋白质与RNA的相互作用116

4.3.1 蛋白质识别的RNA二级结构单元116

4.3.2 蛋白质中RNA结合结构域118

4.4 蛋白质与DNA的相互作用119

4.4.1 蛋白质与DNA结合的一般规律119

4.4.2 蛋白质的DNA结合结构域125

5 基因工程原理140

5.1 基因工程中的工具酶140

5.1.1 限制性内切酶141

5.1.2 DNA连接酶141

5.1.3 DNA聚合酶142

5.1.4 逆转录酶142

5.1.5 RNA聚合酶142

5.2 基因工程的载体142

5.2.1 载体的基本要求和特点142

5.2.2 质粒载体143

5.2.3 λ噬菌体载体144

5.2.4 M13噬菌体载体147

5.2.5 柯斯质粒载体147

5.2.6 细菌人工染色体148

5.2.7 酵母人工染色体149

5.2.8 动物病毒载体149

5.3 DNA克隆的一般技术150

5.3.1 目的基因的来源150

5.3.2 DNA的连接反应151

5.3.3 重组DNA导入受体细胞153

5.3.4 重组DNA导入哺乳动物细胞154

5.3.5 重组子的筛选154

5.3.6 亚克隆技术156

5.4 DNA文库157

5.4.1 基因组DNA文库157

5.4.2 cDNA基因文库160

5.4.3 cDNA的扣除文库163

5.5 基因的分离164

5.5.1 已知目的基因的分离164

5.5.2 寻找未知的基因165

5.6 探针标记和分子杂交171

5.6.1 探针的放射性标记172

5.6.2 非放射性标记法174

5.6.3 膜上印迹杂交175

5.6.4 原位杂交178

5.7 多聚酶链式反应技术178

5.7.1 PCR技术的原理179

5.7.2 引物的特性179

5.7.3 几种特殊的PCR180

5.8 DNA序列测定181

5.8.1 物理图谱181

5.8.2 DNA序列测定的基本原理181

5.8.3 加减法182

5.8.4 双脱氧末端终止法183

5.8.5 Maxam-Gilbert化学法183

5.8.6 M13双脱氧终止法184

5.8.7 DNA测序所用的载体系统185

5.8.8 DNA自动测序188

5.9 外源基因的表达188

5.9.1 外源基因在原核细胞中的表达188

5.9.2 外源基因在真核细胞中的表达192

6 DNA的复制195

6.1 DNA复制的特征195

6.1.1 核酸生物合成的一般规则195

6.1.2 半保留复制196

6.1.3 复制子198

6.1.4 复制起始点和终止点198

6.1.5 复制叉和复制方向201

6.1.6 复制的模型203

6.2 复制有关的酶和蛋白质207

6.2.1 超螺旋构象变化及解链有关的酶和蛋白质207

6.2.2 复制延伸和终止有关的酶和蛋白质211

6.3 原核生物的复制机理216

6.3.1 噬菌体DNA复制的引发216

6.3.2 E.coli DNA的复制起始219

6.3.3 RNA引物221

6.3.4 复制链的延伸和终止222

6.3.5 病毒基因组复制的多样性226

6.4 真核生物的DNA复制230

6.4.1 真核生物DNA复制的特点231

6.4.2 真核生物DNA复制酶和蛋白因子231

6.4.3 SV40 DNA的复制235

6.4.4 真核生物的引发酶236

6.4.5 当前认识的SV40 DNA复制237

6.4.6 DNA聚合酶α/δ的转换238

6.4.7 冈崎片段的成熟239

6.5 末端复制与端粒酶240

6.5.1 端粒240

6.5.2 端粒酶241

6.5.3 端粒酶的作用机制241

6.5.4 端粒酶与衰老、肿瘤的关系242

6.6 DNA复制与细胞周期243

6.6.1 细胞周期中的细胞周期蛋白和蛋白激酶243

6.6.2 细胞周期中DNA复制的启动243

6.6.3 S期DNA复制的不同步244

6.7 复制的忠实性244

6.7.1 DNA聚合酶的碱基选择作用245

6.7.2 RNA引物245

6.7.3 DNA聚合酶对底物的识别作用245

6.7.4 3′→5′外切活性的校正阅读245

6.7.5 影响DNA合成真实性的因素246

6.8 DNA损伤的修复246

6.8.1 DNA复制产生的损伤246

6.8.2 DNA损伤的修复247

7 基因的转录251

7.1 基因转录的概述251

7.1.1 转录的一般原则和特性251

7.1.2 原核生物和真核生物基因转录的差异252

7.1.3 基因的编码链和有意义链252

7.1.4 转录的4个阶段253

7.1.5 RNA合成的测定253

7.2 原核生物RNA聚合酶253

7.2.1 RNA聚合酶的概念253

7.2.2 E.coli的RNA聚合酶254

7.2.3 T 7 RNA聚合酶255

7.2.4 σ因子的结构255

7.3 RNA聚合酶对启动子的识别257

7.3.1 启动子257

7.3.2 σ因子对RNA聚合酶与DNA结合的影响260

7.3.3 RNA聚合酶与启动子的相互作用260

7.3.4 原核生物启动子的转录起始261

7.4 转录的延伸和终止264

7.4.1 RNA聚合酶核心酶的功能264

7.4.2 转录的延伸阶段267

7.4.3 转录的终止阶段269

7.5 真核生物基因转录的概述271

7.5.1 真核生物基因转录的一般规律271

7.5.2 真核生物基因转录起始的几种研究方法271

7.5.3 研究顺式作用元件结构的方法274

7.5.4 真核生物基因的转录实验系统275

7.6 真核生物RNA聚合酶275

7.6.1 真核细胞3类RNA聚合酶275

7.6.2 RNA聚合酶的亚基组分277

7.6.3 RNA聚合酶Ⅱ278

7.7 真核生物基因的启动子281

7.7.1 蛋白质编码基因转录调控区的一般概念281

7.7.2 类型Ⅱ启动子281

7.7.3 类型Ⅰ启动子283

7.7.4 类型Ⅲ启动子284

7.8 类型Ⅱ基因的转录因子和转录起始复合物286

7.8.1 TFⅡD287

7.8.2 其他TFⅡ因子288

7.8.3 类型Ⅱ的转录起始复合物的组装288

7.8.4 RNA聚合酶Ⅱ最大亚基的CTD磷酸化290

7.9 类型Ⅰ和类型Ⅲ的转录因子及其转录起始复合物291

7.9.1 类型Ⅰ基因的转录因子291

7.9.2 RNA聚合酶Ⅰ的转录起始复合物292

7.9.3 类型Ⅲ基因的转录因子292

7.9.4 RNA聚合酶Ⅲ转录起始复合物的装配293

7.9.5 TATA框结合蛋白的普遍性294

8 转录后加工296

8.1 内含子RNA剪接的3种方式296

8.2 原核生物基因转录产物加工297

8.2.1 tRNA前体的加工297

8.2.2 rRNA前体的加工298

8.2.3 原核生物mRNA前体的加工300

8.3 真核生物RNA前体的加工301

8.3.1 tRNA前体的加工301

8.3.2 真核生物rRNA前体的加工303

8.3.3 真核生物mRNA前体的剪接305

8.4 真核生物mRNA前体剪接的机制308

8.4.1 snRNP308

8.4.2 snRNA与pre-mRNA的相互作用310

8.4.3 剪接体的组装311

8.4.4 mRNA前体剪接中的转酯反应313

8.4.5 剪接反应的起动314

8.4.6 mRNA前体剪接的调控因子315

8.4.7 mRNA前体剪接体的组装316

8.4.8 真核生物mRNA前体的选择性剪接317

8.5 RNA的自我剪接318

8.5.1 Ⅰ型内含子的自我剪接320

8.5.2 Ⅱ型内含子的剪接322

8.5.3 RNA的催化活性324

8.6 RNA编辑327

8.6.1 核苷酸的替换327

8.6.2 阅读框架的改变和指导RNA328

8.7 mRNA 5′端帽子结构329

8.7.1 5′帽结构329

8.7.2 5′帽子的合成329

8.7.3 5′端帽子的功能330

8.8 mRNA 3′端的多聚A化331

8.8.1 polyA331

8.8.2 polyA的功能331

8.8.3 多腺苷酸化的基本机理332

9 蛋白质生物合成和翻译后加工335

9.1 遗传密码335

9.1.1 三联密码的概念335

9.1.2 遗传密码的破译335

9.1.3 遗传密码表337

9.1.4 遗传密码的特点337

9.2 原核细胞翻译系统的组分338

9.2.1 tRNA338

9.2.2 核糖体342

9.3 原核生物翻译的起始347

9.3.1 翻译起始的前提347

9.3.2 原核生物mRNA348

9.3.3 原核生物的翻译起始因子348

9.3.4 起始密码子和起始氨基酰－tRNA349

9.3.5 原核生物蛋白质合成的起始350

9.4 真核生物翻译起始354

9.4.1 起始的滑动搜索模型355

9.4.2 真核生物翻译起始因子357

9.4.3 真核生物mRNA翻译的起始361

9.4.4 原核生物和真核生物起始反应的比较363

9.5 翻译延伸和终止364

9.5.1 延伸的概要364

9.5.2 核糖体三位点模型366

9.5.3 氨基酰－tRNA进入A位点367

9.5.4 肽键的形成369

9.5.5 移位反应370

9.5.6 翻译的终止372

9.6 蛋白质的转运375

9.6.1 蛋白质翻译后转运的概况375

9.6.2 蛋白质通过3种机制转运376

9.6.3 蛋白质通过核孔进入细胞核内377

9.6.4 蛋白质合成后进入内质网378

9.6.5 线粒体蛋白的转运384

9.7 蛋白质前体的共价修饰387

9.7.1 肽链N端残基fMet或Met的切除387

9.7.2 二硫键的形成387

9.7.3 氨基酸侧链的共价修饰387

9.7.4 蛋白质的剪切388

9.8 蛋白质的折叠391

9.8.1 折叠过程是动力学驱动过程391

9.8.2 折叠是个动态过程391

9.8.3 蛋白质折叠从局部核心开始391

9.8.4 蛋白质的自装配原则392

9.8.5 分子伴侣和新生肽的折叠392

10 细胞信息传导395

10.1 细胞信息传导的概述395

10.1.1 细胞间的联系方式395

10.1.2 细胞间的信号分子395

10.1.3 受体396

10.1.4 细胞信息系统397

10.1.5 细胞信息传导的共同特点397

10.1.6 蛋白激酶与磷酸酶397

10.2 胞内的信息分子400

10.2.1 3大类信号分子400

10.2.2 cAMP401

10.2.3 IP3和DAG402

10.2.4 Ca2＋信号406

10.2.5 NO-cGMP407

10.3 G蛋白偶联受体介导的传导系统409

10.3.1 G蛋白偶联受体410

10.3.2 G蛋白410

10.3.3 G蛋白的信号传导413

10.3.4 G蛋白βγ复合物的结构与功能415

10.3.5 依赖cAMP的蛋白激酶和磷酸酶417

10.3.6 细胞内cAMP的信息效应418

10.3.7 广义的G蛋白420

10.4 磷脂酰肌醇信息系统420

10.4.1 肌醇磷脂降解引发双信号通路421

10.4.2 IP3-Ca2＋传导途径422

10.4.3 DAG-PKC信息传导途径425

10.5 NO-cGMP信息传导系统429

10.5.1 NO的作用429

10.5.2 cGMP的功能430

10.5.3 cGMP依赖性的蛋白激酶430

10.5.4 PKG的底物431

10.6 受体酪氨酸蛋白激酶信息传导431

10.6.1 酪氨酸蛋白激酶偶联的受体432

10.6.2 活化的受体酪氨酸残基识别含有SH2结构域的靶蛋白434

10.6.3 RTK的信息传导437

10.6.4 Ras介导的信息传导440

10.6.5 胰岛素受体的信息传导442

10.7 非受体型酪氨酸蛋白激酶445

10.7.1 细胞因子受体的结构445

10.7.2 非受体型的酪氨酸蛋白激酶446

10.7.3 JAK家族447

10.7.4 STAT家族447

10.7.5 JAK-STAT信息传导448

10.8 其他类型的酶偶联受体449

10.8.1 受体鸟苷酸环化酶450

10.8.2 受体酪氨酸蛋白磷酸酶451

10.8.3 受体Ser/Thr蛋白激酶451

10.9 甾体激素受体的信息传导451

10.9.1 甾体类激素受体的结构451

10.9.2 甾体激素受体的定位和激活454

10.9.3 甾体激素受体与DNA的相互作用455

10.9.4 糖皮质激素受体的作用机理457

10.10 信息传导系统的相互调节作用457

10.10.1 “对话”的作用方式458

10.10.2 蛋白质磷酸化／去磷酸化是细胞信息传导的重要环节458

10.10.3 信息传导途径之间的“对话”459

10.11 癌基因与细胞信息传导461

10.11.1 原癌基因的分类461

10.11.2 原癌基因的本质462

10.11.3 原癌基因的激活与肿瘤发生464

10.12 信息传导系统与细胞增殖465

10.12.1 cAMP-PKA系统与细胞增殖466

10.12.2 磷脂酰肌醇信号途径与细胞增殖466

10.12.3 有丝分裂原激活蛋白激酶途径与细胞增殖467

11 原核生物基因表达的调控469

11.1 原核生物基因操纵子的概念469

11.1.1 操纵子469

11.1.2 基因的可调控性469

11.1.3 结构基因和调控基因470

11.1.4 诱导和阻遏470

11.1.5 调控蛋白470

11.1.6 调控的效应物471

11.1.7 正调控和负调控471

11.1.8 原核生物基因对调控作用作出反应的类型472

11.2 乳糖操纵子473

11.2.1 乳糖操纵子的结构473

11.2.2 乳糖操纵子的功能473

11.2.3 乳糖操纵子的负调控474

11.2.4 结构基因和调控基因的突变分析474

11.2.5 阻遏蛋白476

11.2.6 阻遏蛋白的活性受诱导物的控制477

11.2.7 操纵基因lacO的结构477

11.2.8 操纵基因的顺式作用478

11.2.9 阻遏蛋白是反式作用因子479

11.2.10 阻遏蛋白与操纵基因的结合479

11.2.11 诱导物与阻遏蛋白的相互作用480

11.2.12 lac P-O区的结构482

11.2.13 lac操纵子的正调控483

11.2.14 CAP的作用特点485

11.3 其他原核操纵子的调控487

11.3.1 阿拉伯糖操纵子487

11.3.2 半乳糖操纵子490

11.3.3 色氨酸操纵子492

11.4 原核生物基因表达的时序499

11.4.1 σ因子控制的转录时序499

11.4.2 T7通过RNA聚合酶控制时序表达501

11.4.3 λ基因组转录的通读和抗终止作用503

11.5 λ噬菌体基因组的调控504

11.5.1 λ噬菌体具有裂解和溶源化两种生活周期504

11.5.2 λ噬菌体的裂解周期及调控506

11.5.3 抗终止作用508

11.5.4 λ噬菌体的溶源化途径511

11.5.5 cⅠ基因在溶源化过程中自我调控514

11.5.6 溶源化和裂解的命运选择520

11.6 原核生物基因在翻译水平上的调控522

11.6.1 翻译的自我调控522

11.6.2 多顺反子各个基因表达相对数量的调控526

11.6.3 稀有密码子的调控作用526

11.6.4 反义RNA对翻译的调控527

12 真核生物基因表达的调控529

12.1 真核生物基因表达受多层次调控529

12.2 染色体水平上的调控530

12.2.1 基因的丢失530

12.2.2 基因扩增531

12.2.3 染色体重排531

12.3 真核生物基因在染色质水平上的调控536

12.3.1 染色质的3种状态536

12.3.2 异染色质化536

12.3.3 组蛋白对基因活性的影响537

12.3.4 组蛋白的乙酰化与去乙酰化538

12.3.5 核小体与基因转录活性540

12.3.6 活性染色质的DNase高敏感性540

12.3.7 染色质结构域与活性基因542

12.3.8 非组蛋白543

12.3.9 高迁移蛋白（HMG）544

12.3.10 染色质的动态调整544

12.3.11 染色质结构重塑545

12.3.12 DNA的核基质结合区547

12.4 DNA水平上的调控548

12.4.1 DNA的甲基化548

12.4.2 组蛋白乙酰化／去乙酰化与DNA甲基化的关系550

12.4.3 CpG岛551

12.5 真核细胞Ⅱ类基因的调控区551

12.5.1 启动子552

12.5.2 调控元件552

12.6 真核Ⅱ类基因的转录调控因子553

12.6.1 调控因子的结构特性553

12.6.2 Ⅱ类基因转录调控子的类型555

12.6.3 蛋白质调控因子功能的鉴别方法557

12.7 转录激活因子的作用方式559

12.7.1 激活因子的二聚化559

12.7.2 激活因子的远距离作用560

12.7.3 建构性转录因子561

12.7.4 中介因子562

12.8 甾体激素诱导的转录563

12.8.1 甾体激素受体的结构563

12.8.2 激素应答元件564

12.8.3 甾体激素受体二聚化564

12.8.4 与其他转录因子作用激活转录564

12.8.5 决定甾体激素受体特异性的因素565

12.8.6 甾体激素受体对基因转录的调控566

12.9 真核生物基因上游调控区的作用机理566

12.9.1 增强子的作用方式模型567

12.9.2 增强子对成簇基因的作用567

12.9.3 多个增强子的作用568

12.10 Ⅱ类基因的转录起始复合物569

12.10.1 转录复合物的形成是基因有效转录的基础569

12.10.2 基础转录的调控569

12.10.3 基础转录中TAF的功能570

12.10.4 转录因子对基因表达的调控573

12.10.5 真核生物基因活化的一些特点576

12.11 转录调控因子自身活性的调控577

12.11.1 转录调控活性的调控577

12.11.2 调控因子的可逆磷酸化调节578

12.11.3 转录调控因子自身合成的调控579

12.12 真核mRNA翻译水平上的调控580

12.12.1 真核mRNA的稳定性580

12.12.2 5′端非翻译区对翻译的调控581

12.12.3 3′端非翻译区对翻译的调控582

12.13 细胞周期及其调控583

12.13.1 细胞周期583

12.13.2 从酵母到人在分子水平上的保守性583

12.13.3 周期蛋白激酶和对周期蛋白的依赖性584

12.13.4 细胞周期的调控586

参考书目590