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第一章 可生物降解微球制备技术及其应用1

第一节 概述1

第二节 化学合成可生物降解聚合物的类型及特性5

一、聚酯类8

二、聚酸酐类11

三、聚原酸酯类12

四、含磷聚合物类13

五、其他15

第三节 可注射微球的生物降解性与生物相容性16

一、生物降解性17

二、生物相容性20

（一）聚合物与组织间的相互作用20

（二）PLA和PLGA微球作为缓控释给药系统载体的研究和应用实例24

第四节 可生物降解微球的制备方法及其进展27

一、乳化-液中干燥法27

（一）单乳化-液中干燥法29

（二）复乳化-液中干燥法36

（三）聚合物合金技术在乳化-液中干燥法中的应用44

二、喷雾干燥法49

（一）常规喷雾干燥法51

（二）超声喷雾-低温固化法60

三、相分离法63

（一）溶媒-非溶媒法64

（二）溶媒移除法68

四、基于相分离原理的新型长效注射给药系统及其在微球制备中的应用69

（一）溶液-凝胶互变型缓释注射剂70

（二）乳剂-微球互变型缓释注射剂77

（三）可注射埋植剂的安全性与药效学评价79

第五节 可生物降解微球制备过程中的常见问题及解决办法83

一、可生物降解聚合物的选择83

（一）聚合物药政注册状况83

（二）均聚物或共聚物的选择84

（三）聚合物端基极性对微囊化的影响84

（四）聚合物结晶度及其热力学属性85

二、提高微囊化药物包封率的方法85

（一）聚合物溶媒的选择85

（二）内水相的影响87

（三）外水相添加剂的影响89

三、微球释药速度的调节93

（一）微囊化方法的选择93

（二）聚合物骨架材料的选择94

（三）亲水性添加剂的作用95

（四）减压干燥在微球制备工艺中的应用96

（五）药物理化性质的影响96

（六）微球粒径和载药量对释药速度的影响96

四、改善可生物降解微球中蛋白质药物稳定性的方法97

（一）影响可生物降解微球中蛋白质药物稳定性的因素97

（二）利用预处理的方法提高蛋白质药物的稳定性100

（三）为蛋白质药物筛选有效的稳定剂101

（四）微囊化方法与蛋白质药物稳定性的关系104

（五）微球释放过程中蛋白质药物的稳定化问题105

第六节 可生物降解微球缓释注射剂的质量评价106

一、微球的物理特性评价107

（一）形态107

（二）粒径及其分布107

（三）载药量及其均匀度108

（四）药物包封率108

（五）有机溶媒残余量109

（六）聚合物的玻璃化转变温度与晶型改变109

（七）其他110

二、微球的药剂学特性评价110

（一）释药试验110

（二）聚合物材料的降解试验113

（三）微球的微生物检查113

第七节 可生物降解微球的应用新领域——一次性疫苗114

一、抗原微球的制备及其特性115

（一）微球的制备方法115

（二）影响微球中抗原稳定性的因素116

（三）微球中抗原的释放行为117

二、一次性免疫微球的研究进展118

（一）微球与佐剂相结合118

（二）佐剂与聚合物的复合物118

（三）经黏膜途径免疫119

（四）抗肿瘤免疫119

三、一次性免疫微球存在的问题和发展方向120

参考文献122

第二章 纳米粒的制备及应用130

第一节 概述130

一、关于纳米科技130

二、纳米粒在药学领域的研究进展131

三、与纳米粒相关的概念132

四、纳米粒的主要特点133

（一）增加药物的吸收133

（二）改变药物的体内分布特征133

（三）改变药物的膜转运机制133

（四）控制药物的释放133

五、纳米粒的种类介绍134

（一）普通纳米粒134

（二）纳米脂质体134

（三）固体脂质纳米粒135

（四）磁性纳米粒137

（五）长循环纳米粒138

（六）温度敏感性纳米载体139

（七）pH敏感性纳米粒139

（八）免疫纳米粒140

六、问题与前景140

第二节 纳米粒的材料141

一、新型合成高分子材料142

（一）脂肪族聚酯类142

（二）聚氰基丙烯酸烷基酯145

（三）聚原酸酯146

（四）聚氨基酸类146

（五）聚酸酐146

（六）嵌段共聚物147

（七）树枝状聚合物148

二、天然药用高分子材料149

（一）壳聚糖149

（二）海藻酸盐150

（三）明胶150

（四）清蛋白151

（五）固体脂质材料151

（六）磁性纳米材料152

三、传统药用高分子材料154

（一）乙基纤维素154

（二）肠溶性材料154

（三）聚维酮155

第三节 纳米粒的制备155

一、合成高分子纳米粒的制备155

（一）物理分散法155

（二）化学聚合法162

（三）两亲性高分子的自组装164

二、天然高分子纳米粒的制备164

（一）凝聚法164

（二）交联聚合法165

三、固体脂质纳米粒的制备方法165

（一）高压乳匀法165

（二）乳化-溶剂蒸发法166

（三）微乳稀释法167

（四）溶剂分散凝聚法167

（五）高速匀浆／超声分散法167

四、磁性纳米粒的制备168

（一）磁性纳米材料的制备168

（二）磁性纳米粒的制备169

五、无机材料纳米粒的制备方法170

（一）物理方法170

（二）化学方法170

（三）物理化学法171

六、纳米粒的后处理171

（一）无菌处理171

（二）稳定化处理172

（三）表面修饰172

第四节 纳米粒的评价172

一、理化特性的评价172

（一）形态、粒径及其分布173

（二）表面动电位174

（三）介质的黏度174

（四）介质的pH值175

（五）再分散性175

（六）载药量175

（七）药物的包封率175

（八）药物的渗漏率176

（九）有机溶剂残留量176

（十）对特殊纳米粒的要求176

二、药剂学特性的评价176

（一）纳米粒的释药动力学与释药机制176

（二）纳米粒的降解过程和降解机制177

（三）纳米粒的稳定性178

（四）纳米粒的靶向性评价179

（五）纳米粒的体内药物动力学评价181

（六）纳米粒的吸收与吸收机制182

（七）纳米粒的药效学评价183

（八）纳米粒的毒性评价184

第五节 纳米粒在医药领域的应用184

一、纳米粒用于抗肿瘤药物的载体185

二、纳米粒用于抗感染药物的载体187

三、纳米粒用作多肽蛋白类药物的载体188

四、纳米粒用于眼科药物的载体190

五、纳米粒作为诊断试剂的应用191

（一）超顺磁性氧化铁颗粒的一般性质192

（二）超顺磁性氧化铁的生物学特性192

（三）超顺磁性氧化铁对比剂的增强原理193

（四）超顺磁性氧化铁在肝磁共振成像中的临床应用193

六、纳米中药195

七、其他方面的应用197

（一）作为基因治疗的载体197

（二）作为反义寡核苷酸的载体198

（三）作为疫苗的载体199

参考文献200

第三章 脂质体技术205

第一节 概述205

第二节 脂质体的组成和分类206

一、脂质体的组成206

（一）甘油磷脂207

（二）鞘氨醇磷脂和糖脂207

（三）附加剂208

二、脂质体的分类209

（一）根据脂质体结构分类209

（二）根据脂质体表面荷电性分类209

第三节 脂质体的制备方法209

一、薄膜法209

二、逆相蒸发法210

三、注入法210

四、复乳法211

五、表面活性剂法211

六、冷冻干燥法212

七、钙融合法212

八、熔融法212

第四节 脂质体的载药方式212

一、被动载药方式213

二、主动载药方式213

（一）pH梯度法213

（二）硫酸铵梯度法213

第五节 脂质体的作用特点214

一、脂质体的靶向性214

（一）被动靶向性215

（二）物理和化学靶向性215

（三）主动靶向性215

二、脂质体的长效性215

三、脂质体降低药物毒副作用216

四、淋巴系统定向性216

五、细胞亲和性与组织相容性216

第六节 影响脂质体体内行为的因素216

一、脂质体磷脂双分子层的流动性216

二、脂质体的表面电荷217

三、脂质体的表面水化作用217

四、脂质体的粒径217

第七节 脂质体的质量评价218

一、形态观察、粒径和粒度分布218

二、包封率218

三、体外释放度218

四、脂质体的化学稳定性218

五、脂质体的物理稳定性219

（一）渗漏率219

（二）凝聚速度的测定220

（三）测定相转化温度法220

（四）沉降分析法220

（五）库尔特计数法220

（六）其他方法220

第八节 脂质体的给药途径221

一、静脉注射221

二、肌内注射221

三、口服给药222

四、眼部给药222

五、肺部给药222

六、皮肤给药223

七、鼻腔给药223

第九节 脂质体制备和生产中注意的问题223

一、有机溶剂的残留223

二、磷脂的氧化224

三、注射剂的内毒素224

四、游离药物的去除224

五、脂质体的灭菌225

六、脂质体的稳定性225

第十节 新型脂质体225

一、长循环脂质体225

二、多囊脂质体226

三、环糊精包合物脂质体226

四、温度敏感脂质体227

五、磁性脂质体227

六、pH敏感脂质体227

第十一节 脂质体研发现状228

一、国外的脂质体制剂研发现状228

二、国内的脂质体制剂研发现状229

参考文献230

第四章 药用微丸的制备和包衣技术进展232

第一节 概述232

一、微丸的特点232

（一）工艺学232

（二）药效学233

二、微丸的类型和相关剂型233

（一）微丸类型233

（二）微丸相关剂型233

（三）微丸制备方法分类233

第二节 流化床制备微丸的原理和方法234

一、流化床的类型及工作原理234

（一）顶喷型流化床装置234

（二）底喷型流化床装置235

（三）切线喷型流化床装置237

二、流化床制备微丸的方法238

（一）丸芯上药法238

（二）包衣240

（三）影响流化床包衣过程的工艺因素254

第三节 聚合物水性包衣技术在缓释制剂上的应用259

一、聚合物水性包衣材料260

（一）聚合物水分散体品种260

（二）聚合物水分散体的制备方法262

（三）系统稳定性及影响因素263

二、包衣成膜原理263

（一）包衣成膜的影响因素263

（二）增塑剂的作用和选择264

三、包衣膜物理性质的评价方法265

四、聚合物水分散体的应用特点及影响因素266

（一）包衣液配方266

（二）芯粒的性质267

（三）包衣设备及工艺267

（四）包衣后热处理268

五、应用实例270

六、结语271

第四节 挤出-滚圆法制备微丸271

一、挤出-滚圆法工艺原理及其影响因素272

（一）工艺步骤和设备原理272

（二）处方因素对微丸质量的影响276

二、挤出-滚圆工艺的规模化生产278

（一）挤出装置及工艺279

（二）滚圆过程279

第五节 热熔融挤压法在工业药剂学上的应用280

一、熔融挤压法的设备原理及工艺过程281

二、热熔融挤压法的工艺特点281

三、用于热熔融挤压法的辅料282

（一）骨架材料282

（二）增塑剂283

（三）致孔剂和溶胀剂283

（四）其他283

四、影响热熔融挤压工艺的主要因素283

（一）熔融挤压装置的影响283

（二）处方因素的影响284

五、热熔融挤压法在药物制剂中的应用284

（一）固体分散体284

（二）骨架型给药系统285

（三）内为骨架材料的微管285

（四）膜剂286

第六节 微丸的质量评价287

一、粒度及其分布287

二、脆碎度287

三、圆整度287

四、堆密度288

五、水含量288

六、释放度试验288

七、孔隙率288

八、残留有机溶媒288

参考文献288

第五章 物理机械法微囊化装置进展概况293

第一节 概述293

第二节 微囊（球）制备装置294

一、超声喷雾-低温萃取装置294

二、基于喷液与载流相分离原理的微囊化装置295

（一）超声激发喷射与循环载流技术结合的装置295

（二）液中连续喷射法制备装置296

三、对撞式溶媒交换装置297

四、同轴心型超声雾化装置299

五、滴制成球装置301

（一）JetCutter可“切割”液滴成球装置301

（二）高压静电成球装置301

六、喷雾干燥装置303

（一）喷雾干燥器303

（二）双喷嘴喷雾干燥器305

七、多孔离心挤出装置306

八、超临界技术制备微粒的装置307

（一）超临界流体的特性307

（二）超临界技术制备微粒的装置308

第三节 微丸制备装置314

一、喷雾冻凝装置314

二、流化床制粒包衣装置314

三、旋转流化制粒包衣装置316

（一）桨叶转盘型流化床和友谊制粒包衣机316

（二）双器壁的离心流化制丸装置318

（三）气流旋转制粒包衣装置319

四、球型-流化包衣装置319

五、挤出-滚圆制丸装置320

第四节 小结324

［附录］高压均质装置及其工作原理325

参考文献334

第六章 聚合物微粒中药物释放的数学模型337

第一节 概述337

第二节 扩散控释的数学模型337

一、贮库型微粒载体338

二、骨架型微粒载体339

（一）药物溶解型骨架系统339

（二）药物分散型骨架系统339

第三节 溶胀控释的数学模型342

一、溶胀控释的移动前沿理论343

二、溶胀控释的圆柱模型及连续层模型346

第四节 溶蚀控释的数学模型348

一、溶蚀控释的基本概念348

二、溶蚀控释的经验模型349

（一）Hopfenberg模型349

（二）Cooney模型350

三、溶蚀控释的机制模型350

（一）Non-Monte Carlo法模型351

（二）Monte Carlo法模型354

第五节 纳米微粒的释药机制356

一、组织分布对纳米微粒释药机制的影响356

二、药物对纳米微粒释药机制的影响357

（一）药物溶解性对释放机制的影响357

（二）粒度对药物释放机制的影响358

（三）载药量对药物释放机制的影响359

第六节 结语359

参考文献360

第七章 国外成熟的药物微囊化技术平台与上市产品362

第一节 概述362

第二节 微球、微囊、微粒在医药领域的应用及其制备技术平台366

一、用于栓塞及导向的空白微球366

（一）空白栓塞微球366

（二）可导向的空白微球367

二、用于放射性治疗的微球368

三、用于透析的人工细胞微球369

四、用于细胞移植的活体细胞微球370

五、用于基因治疗的转基因用微球372

六、用于临床诊断的微球373

七、在给药系统中的应用375

（一）口服微球375

（二）缓／控释注射微球376

（三）靶向微球386

（四）局部用药微球387

（五）肺吸入微球389

八、保健用微球制品390

九、兽用微球制品391

第三节 结语391

参考文献392