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第一章 药物效应个体多样性的表现1

第一节 药物效应的影响因素2

一、影响药物效应的药物学因素2

二、影响药物效应的药动学因素3

三、影响药物效应的药效学因素7

第二节 药物治疗作用的多态性11

一、抗哮喘药11

二、抗高血压药物12

三、抗心律失常药物15

四、他汀类降脂药18

五、其他药物20

第三节 药物毒性的个体差异23

一、氯氮平引起的致死性粒细胞缺乏症23

二、氟尿嘧啶的致命性毒害24

三、全身麻醉药引起的恶性高热25

四、药物诱导性系统红斑狼疮（SLE）25

五、氨基糖苷类抗生素致聋26

六、巯嘌呤的细胞毒性26

参考文献28

第二章 药物效应个体多样性的原因29

第一节 药物效应的决定因素29

一、从药物遗传学到药物基因组学29

二、药代动力学30

三、药效动力学30

第二节 药物代谢酶多态性对药物代谢的影响31

一、P450的基因多态性与相关药物作用多态性31

二、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因多态性与药物作用多态性43

三、二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）的基因多态性与药物作用多态性45

四、N-乙酰转移酶（NAT）49

五、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）50

六、5-脂氧酶（5-LOX）53

七、次黄嘌呤核苷酸单磷酸脱氢酶（IMPDH）55

八、组胺N-甲基转移酶57

第三节 药物转运蛋白多态性影响药物有效浓度59

一、药物转运蛋白的结构及主要生理功能59

二、药物转运蛋白的基因多态性61

三、多药耐药相关蛋白61

四、MDR-1基因（编码P-糖蛋白）多态性63

五、编码骨架蛋白的ADD1基因的基因多态性66

六、胆固醇酯转移蛋白（CETP）基因67

七、钾通道的基因多态性与药物作用多态性71

第四节 药物结合蛋白多态性决定药物转运与分布72

一、白蛋白（HSA）72

二、α1-酸性糖蛋白（AGP）73

三、其他结合蛋白75

参考文献77

第三章 个体化用药的研究与实施及其局限性82

第一节 个体化用药与合理药物治疗82

一、经验治疗的误区82

二、个体化给药的重要意义83

三、个体化给药的理论基础84

四、理想的个体化给药模式91

第二节 个体化用药的探索实践93

一、药物临床试验93

二、治疗药物监测（TDM）96

三、蹒跚起步的药物遗传学107

参考文献110

第四章 临床药物基因组学研究在合理用药中的应用111

第一节 临床药物基因组学111

第二节 临床药物基因组学的研究方法111

一、检测某个或某些单核苷酸多态性在不同药效反应人群之间分布频率的差异111

二、基因表达谱的研究113

三、差异基因表达解析113

第三节 抗高血压药的临床药物基因组学研究114

一、临床常用的降压药物及其作用靶点114

二、常用抗高血压药物的降压机制及遗传学基础116

三、各类降压药的主要代谢途径118

四、各类降压药物的遗传药理学119

第四节 抗哮喘药药物基因组学研究129

一、糖皮质激素类药物治疗哮喘的疗效多态性129

二、β2-AR激动剂类药物治疗哮喘的影响因素130

三、5-LOX抑制剂和LTs受体拮抗剂类药物治疗哮喘的疗效多态性132

四、其他哮喘治疗药物的疗效影响因素134

第五节 他汀类降脂药药物基因组学研究134

一、脂质代谢途径及他汀类药物作用靶点134

二、影响他汀类药物降脂疗效的靶点多态性137

三、他汀类药物代谢与肝药酶多态性141

第六节 抗心律失常药的药物基因组学研究142

一、抗心律失常药物的临床药理学142

二、抗心律失常药的致心律失常问题146

三、抗心律失常药物作用和毒性产生变异性的原因148

第七节 香豆素类抗凝药的药物基因组学研究151

一、香豆素类抗凝耐受151

二、华法林的药动学多态性152

三、华法林的药物相互作用153

第八节 免疫抑制剂的药物基因组学研究154

一、HGPRT及TPMT多态性对硫唑嘌呤药效及活性的影响154

二、多药耐药（MDR1）基因对免疫抑制剂药物代谢的影响155

第九节 抗肿瘤药物的临床药物基因组学研究156

一、化疗药物与药物代谢酶遗传多态性的关系156

二、抗肿瘤药物作用靶点的多态性与靶向性药物的应用162

三、DNA修复酶的多态性与肿瘤化疗173

第十节 抗微生物感染药的临床药物基因组学研究174

一、病原微生物功能基因组学的研究及以靶为基础技术的选药方法的发展174

二、病毒基因组的遗传稳定性和变异规律180

三、病毒基因组重要编码产物的生物学功能的研究及疫苗与药物的研发182

四、其他细菌、衣原体疫苗的研发状况189

第十一节 抗神经精神疾病药物的临床药物基因组学研究190

一、老年痴呆疾病候选基因及其多态性与药物治疗190

二、抗老年痴呆病药物的研发203

三、抗精神病药物的遗传药理学与合理的药物治疗205

参考文献215

第五章 后基因组时代的药理学218

第一节 人类基因组计划与后基因组时代218

一、人类基因组计划218

二、后基因组时代（post-genomicera）221

第二节 药物蛋白质组学222

一、药物蛋白质组学的相关概念222

二、药物蛋白质组学（pharmacoprotemics）常用的技术222

三、药物蛋白质组学的重要研究内容223

第三节 药物基因组学的应用225

一、药物基因组学研究在药物发现和开发中的应用225

二、促进合理化用药226

第四节 高通量药物筛选技术（HTS）228

一、高通量药物筛选的基本过程229

二、高通量药物筛选模型230

第五节 功能可视化技术235

一、功能可视化技术的应用235

二、功能可视化技术的特点236

第六节 药效学的反向药理学研究237

一、反向药理学237

二、反向药理学的应用239

第七节 药代动力学的in silico研究240

一、药物转运体241

二、药物代谢酶241

第八节 针对作用靶点的抗病毒药物的研制242

一、抑制病毒与宿主细胞吸附、侵入及脱壳的药物242

二、抑制病毒基因组复制的药物作用靶点和药物243

三、抑制病毒蛋白翻译后加工的药物作用靶点246

四、抑制病毒装配与释放的药物作用靶点和药物247

五、抑制HIV病毒整合的药物作用靶点和药物247

六、以神经氨酸酶为作用靶点抗流感病毒抑制剂248

七、以肌苷单磷酸（IMP）脱氢酶为作用靶点的抑制剂248

八、以SAH水解酶为作用靶点的抑制剂249

第九节 从基因的调控与表达解决细菌耐药性249

一、细菌耐药机制250

二、对细菌耐药性应采取的对策253

第十节 针对多个基因的联合分析及基因与环境的相互作用设计药效253

一、基因与环境的相互作用254

二、针对多个基因的联合分析255

参考文献257

第六章 基于基因差异的个体化用药259

第一节 从经验用药到基因导向型个体化用药259

第二节 不同人种的基因差异图260

第三节 个体化用药的基因鉴定261

第四节 个体化用药基因芯片262

第五节 基因导向个体化用药的实现263

第六节 基因治疗药物的研发以及FDA新的指导方针264

一、以药物基因组学为基础的靶向治疗药物264

二、新生物技术药物265

三、FDA新的指导方针265

参考文献266